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.2000年12月27日;19(56):6642-50.
doi:10.1038/sj.onc.1204097。

基质金属蛋白酶抑制剂在癌症治疗中的应用评价

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基质金属蛋白酶抑制剂在癌症治疗中的应用评价

S Zucker先生等。 癌基因. .

摘要

1990年以前进行的实验研究使人们普遍认为,癌细胞产生的基质金属蛋白酶(MMPs)在肿瘤侵袭和转移中至关重要。基于这一证据,制药业生产了几种耐受性良好的口服活性基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI),在小鼠癌症模型中证明了其疗效。最近有报道称,1997年至1998年开始的III期临床试验,使用marimastat、prinomastat(AG3340)和BAY 12-9566单独或结合标准化疗治疗晚期癌症(肺、前列腺、胰腺、脑、胃肠道)患者;无临床疗效。拜耳公司和阿古龙公司已经停止了正在进行的MMPI在晚期癌症中的III期药物试验。回顾过去,MMPI无法改变转移癌的疾病进展,这可能是预料到的,因为MMPs在癌症进展的早期阶段(局部浸润和微转移)似乎很重要,并且一旦确定转移,可能不再需要MMPs。在过去10年中,我们对癌症中MMP病理生理学的理解已经大大扩展。目前的观点表明:(1)肿瘤中大多数基质金属蛋白酶是由基质细胞生成的,而不是癌细胞;(2) 癌细胞使用细胞外基质金属蛋白酶诱导剂(EMMPRIN)和细胞因子刺激机制诱导基质细胞合成MMPs;(3)MMPs促进细胞迁移和细胞外基质中生长因子的释放。MMPs在肿瘤血管生成中具有双重功能:MMP-2和MT1-MMP在血管生成的早期需要打破基底膜屏障,而其他MMPs参与血管生成抑制剂的生成,血管抑制素。尽管最近在确定基质金属蛋白酶在疾病中的多重作用方面取得了相当大的进展,但我们对基质金属蛋白酶的癌症功能的理解还远远不够完整(见表1)。根据积累的数据,建议未来的MMPI试验集中于:(1)早期癌症患者;(2) MMPI与化疗的联合应用;(3) 测量肿瘤组织和血液中的基质金属蛋白酶,以确定更有可能对基质金属蛋白酶抑制剂治疗产生反应的患者;(4)识别反映体内基质金属蛋白酶激活或抑制的生物标记物。

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