Perilipin ablation results in a lean mouse with aberrant adipocyte lipolysis, enhanced leptin production, and resistance to diet-induced obesity

doi:10.1073/pnas.101042998

.2001年5月22日；98(11):6494-9.

doi:10.1073/pnas.101042998。

消融橄榄脂导致瘦小鼠脂肪细胞异常脂解，瘦素生成增强，并抵抗饮食诱导的肥胖

J T坦西¹, C Sztalryd公司, J格鲁亚·格雷, D L Roush公司, J V Zee公司, O加夫里洛娃, M L Reitman先生, C X邓, C李, A R金梅尔, C伦敦

附属公司

PMID： 11371650
预防性维修识别码： PMC33496型
内政部： 10.1073/pnas.101042998

消融橄榄脂导致瘦小鼠脂肪细胞异常脂解，瘦素生成增强，并抵抗饮食诱导的肥胖

J T坦西等人。美国国家科学院院刊. 2001.

.2001年5月22日；98(11):6494-9.

doi:10.1073/pnas.101042998。

作者

J T坦西¹, C Sztalryd公司, J格鲁亚·格雷, D L Roush公司, J V Zee公司, O加夫里洛娃, M L Reitman先生, C X邓, C李, A R金梅尔, C伦敦

附属

¹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院糖尿病、消化和肾脏疾病国家研究所细胞和发育生物学实验室，邮编：20892。

PMID： 11371650
预防性维修识别码：下午33496
内政部： 10.1073/pnas.101042998

摘要

橄榄油包裹脂肪细胞的脂滴，被认为在调节三酰甘油水解中起作用。为了研究血脂素在体内的作用，我们制作了一只血脂素敲除小鼠。Perilipin null（peri（-/-））和野生型peri（+/+））小鼠摄入的食物量相等，但无效动物的脂肪组织质量减少到野生型动物的大约30%。由于紫苏素保护功能的丧失，分离的紫苏素缺乏小鼠脂肪细胞表现出较高的基础脂肪分解。它们还表现出显著减弱的刺激性脂解活性，表明紫苏素是最大的脂解活性所必需的。空白动物的血浆瘦素浓度高于脂肪量减少的预期值。围（-/-）期动物的瘦体重更大，代谢率增加，但它们也表现出更大的发展葡萄糖不耐受和外周胰岛素抵抗的趋势。当喂食高脂肪食物时，没有紫苏素的动物对饮食诱导的肥胖有抵抗力，但对葡萄糖不耐受没有抵抗力。这些数据揭示了紫苏素在脂肪脂质代谢中的主要作用，并表明紫苏素是治疗肥胖相关问题的潜在靶点。

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数字

图1
生成*围生期*空鼠标。(A类)小鼠的靶向突变*围生期*基因。上部图中显示了*围生期*基因，带有主要Peri A形式（3）和生态RI和*精神分裂症*I站点。下面是突变的*围生期*将带有新霉素抗性盒的基因插入生态内含子3和6的RI位点。的位置插入将破坏所有四种perimRNA物种的编码（X.Lu，J.G.-G.、N.G.科普兰、D.J.吉尔伯特、N.A.詹金斯、，C.L.&A.R.K.，未出版作品）。用于同源的区域粗线表示复合。外显子9下面的条表示用于评估的下游探针的位置同源重组*围生期*基因座*精神分裂症*我消化了基因组Southern杂交。(B类)尾部DNA的Southern印迹*精神分裂症*一、(C类)脂肪免疫印迹peri A、ADRP和HSL的组织提取物。脂肪组织样本为提取并溶解蛋白质，如下所述*实验程序*。凝胶通道中装有相当于从10毫克脂肪组织中提取的蛋白质。

图2
基因表达*围生期*^+/+,*围生期*^+/−、和*围生期*^−/−小鼠白色和棕色脂肪细胞。分离的白色脂肪细胞中mRNA的Northern blot分析脂肪组织和总棕色脂肪组织。斑点扫描结果显示，除了peri外，差异不到2倍在wt和杂合或*围生期*空鼠标每条消息。(A类)总RNA是从分离的每种基因型的三到五只小鼠的脂肪细胞。10微克对每个基因型的总RNA进行电泳，转移到尼龙上膜，并用指示的cDNA探针进行探测。各种peri消息是根据对Lu的紫苏素基因结构等。（X.Lu，J.G.-G。，N.G.Copeland、D.J.Gilbert、N.A.Jenkins、C.L&A.R.K.，未出版作品）。PPAR-γ，过氧化物酶体增殖活化受体-γ；C/EBP-α，CCATT/增强子结合蛋白-α；肿瘤坏死因子-α；aP2，脂肪细胞脂结合蛋白；脂蛋白脂肪酶；FAS，脂肪酸合成酶；DGAT，二酰甘油酰基转移酶。EtBr是溴化乙锭染色凝胶的照片。(B类)从六只来自每个基因型。分析了每个池中10微克的总RNA同上。UCP-1，解偶联蛋白-1。

图3
总表型*围生期*空鼠标。(A类)以下患者腹腔的代表性照片wt和null小鼠。展示的动物是体重相当的室友。苏木精和伊红染色切片(B类)白色的脂肪组织(C类)棕色脂肪组织，以及(D类)肝脏。(E类)成年男性体重和雌性动物。(F类)生殖的混合体，腹股沟和腹膜后脂肪垫。数值代表平均值±的SEMn个=每种基因型8只动物。对于fat-pad重量，重量与*围生期*无动物位于对=0.002，男性和对=0.02（女性）。

图4
脂肪细胞来自*围生期*空白小鼠表现出两种升高基础和减少刺激性脂肪分解。脂肪细胞制备为中描述的*实验程序。*孵化至测量含有1单位/ml腺苷脱敏酶的脂肪分解活性基础（B）活性增加100 nM PIA，异丙肾上腺素增加10μM刺激（S）活动。数值代表的平均值±SEM纳米摩尔甘油或游离脂肪酸的四倍测定每10释放⁶每60分钟细胞数wt和*围生期*空鼠标，对= 0.013. 对于这些之间的所有其他比较两种表型，对<10⁻⁶。显示的是典型实验；不可见的误差条小于描述数据栏的线的粗细。

图5
佩里无效动物表现出更大的倾向葡萄糖耐量低于wt小鼠。十四周大的男室友，wt和紫苏素缺乏小鼠均禁食过夜并接受挑战每公斤体重静脉注射1克葡萄糖重量。在指定时间测量血糖值注射后使用Glucometer Elite血糖仪（拜耳）。三角形显示重量，正方形显示重量*围生期*无效的老鼠。开放符号是指小于30 g的动物，封闭符号是指动物>30 g。数值为平均值±SEM，n个=每6个组。学生的t吨测试，不同于wt:*，对= 0.01, **,对=0.005.

图6
代谢研究。间接量热法和CL310243处理在13周龄的女性中进行了描述（24）*围生期*^−/−和同窝出生的wt小鼠。左侧从下午6:00到12:00测量面板数据中午。数据为平均值±SEM(n个=6/组）。*表示两者之间的差异*围生期*^−/−和相应的wt小鼠对= 0.03 (上部左侧),对= 0.01(右上)，以及对= 0.002 (*右下角*).

图7
血浆瘦素浓度与fat-pad的变化关系中的重量*围生期*使鼠标无效。喂食者血浆瘦素水平wt（三角形）和*围生期*零（盒）的测量单位为16只雄性大鼠（8只在10周龄时）和8只在14周龄时，通过使用ELISA分析（CrystalChem）。两个年龄组显示相同的数据。血浆瘦素平均值（平均值±SEM）分别为：wt小鼠，9.9±1.8 ng/ml和*围生期*无效的小鼠16.0±2.8，n个= 16. 学生的t吨测试，基因型之间的差异，对= .013. wt曲线的斜率为0.013(第页=0.513）和*围生期*无效的曲线，0.067(第页= 0.713). 这两条曲线是显著不同(对< 0.00028).

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