Dendritic cell modulation by 1alpha,25 dihydroxyvitamin D3 and its analogs: a vitamin D receptor-dependent pathway that promotes a persistent state of immaturity in vitro and in vivo

doi:10.1073/pnas.121172198

.2001年6月5日；98(12):6800-5.

doi:10.1073/pnas.121172198。 Epub 2001年5月22日。

1alpha，25-二羟维生素D3及其类似物对树突状细胞的调节：一种维生素D受体依赖性途径，在体内外促进持续不成熟状态

M D格里芬¹, W Lutz公司, V A Phan公司, 拉巴赫曼, D J McKean博士, R Kumar公司

附属公司

PMID： 11371626
预防性维修识别码：下午33433
内政部： 10.1073/pnas.121172198

1alpha，25-二羟维生素D3及其类似物对树突状细胞的调节：一种维生素D受体依赖性途径，在体内外促进持续不成熟状态

M D格里芬等。美国国家科学院程序. 2001.

.2001年6月5日；98(12):6800-5.

doi:10.1073/pnas.121172198。 Epub 2001年5月22日。

作者

M D格里芬¹, W Lutz公司, V A Phan公司, 拉巴赫曼, D J McKean博士, R库马尔

附属

¹美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所和基金会肾脏科内科，55905。griffin.matthew@mayo.edu

PMID： 11371626
预防性维修识别码： PMC34433型
内政部： 10.1073/pnas.121172198

摘要

树突状细胞（DC）在调节免疫激活和自我反应中起着核心作用。DC成熟是T细胞抗原呈递结果的核心。生理水平的1alpha、25-二羟维生素D（3）[1alpha，25-（OH）（2）D（3。用10（-10）M D（3）类似物调节骨髓培养物导致未成熟树突状细胞的积聚，IL-12分泌减少，且未诱导转化生长因子β1。这些DC在停用D（3）类似物后仍保持未成熟表型，并对成熟刺激物（CD40结扎、巨噬细胞产物或脂多糖）表现出迟钝反应。成熟抗性取决于1alpha，25（OH）（2）D（3）受体（VDR）的存在。在DC介导抗原特异性致敏的体内模型中，D（3）类似物调节的DC未能致敏，反而促进了表达相同抗原的后续皮肤移植物的长期存活。为了研究1alpha，25（OH）（2）D（3）/VDR介导的DC成熟度调节的生理意义，我们分析了缺乏VDR小鼠的DC群体。与野生型动物相比，VDR缺陷小鼠皮下淋巴结肥大，淋巴结中成熟DC增加，但脾脏中未增加。我们得出结论，1alpha，25（OH）（2）D（3）/VDR介导DC成熟的生理相关抑制，DC成熟对成熟刺激具有抵抗力，并调节体内抗原特异性免疫反应。

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数字

图1
(A类)第7天小鼠骨髓培养细胞并且没有10⁻¹⁰M月D日_三模拟物被染色CD11c（αCD11c）和CD80/CD86（mCTLA-4Ig）。无条件跟单信用证低前向散射（1号）表示中到高水平的CD80/CD86，而高前向散射细胞（2号）表达高CD80/CD86水平。D类_三低水平模拟调节细胞前向散射（no.3）表示中低水平的CD80/CD86，而高前向散射细胞（4）数量较少并且主要表达CD80/CD86的中间水平。(B类)第6天产生或不产生D的DC_三在有无D_三类似物、IL-12p40和TGF-β1用ELISA检测。D类_三分泌的类似条件DCIL-12p40明显低于非条件DC(上部,*P（P）*<0.05）而TGF-β1水平没有两个群体之间存在显著差异(下部). 添加D_三模拟到无条件DC也导致IL-12p40的中度降低生产。结果表示三个或六个的平均值±SD每种条件下的上清液样本。TGF-β1略有增加添加D后无条件DC的生产_三模拟在这个实验中，没有统计学意义，也不是可重复的发现。

图2
(A类和B类)第6天生成的DC或不带D_三VDR WT和VDR KO小鼠的类似物为在有或无抗CD40。48小时后进行流式细胞术分析以CD80/CD86的中值荧光强度（MFI）表示CD11c公司^{+ve（虚拟）}单元格(A类). IL-12 p40的ELISA是48小时后在培养上清液上进行(B类).WT和KO无条件DC均显示CD80/CD86增加表达和IL-12 p40分泌抗CD40。D类_三模拟条件下的WT DC未能显著上调调节CD40交联后CD80/CD86表达和IL-12 p40分泌而D_三模拟条件下KO DC对无条件跟单信用证。(C类和D类)第6天无条件或D_三来自B6小鼠的类似条件DC培养48小时，无需额外刺激每个MCM的浓度(C类12.5%和50%最终体积）或LPS(D类10和50纳克/毫升）。显示结果CD11c对CD80/CD86的MFI^{+ve（虚拟）}细胞。无条件跟单信用证对两种低浓度刺激的反应显著增加CD80/CD86表达。D类_三模拟调节的DC的CD80/CD86基础表达较低即使二者浓度较高，也会显著增加刺激。*，*P（P）*与相比<0.05来自同一人群的未刺激细胞；†，*P（P）*与无条件DC相比，<0.05。

图3
一组五只雄性B6小鼠和两组五只雌性B6小鼠接种CFSE标记的男性B6脾细胞。另一个雌性B6小鼠组接受3×10⁷CFSE标记来自BALB/c小鼠的脾细胞。标记细胞的持久性为通过PBL的序列流式细胞术分析测定并表达作为总单元格的%(插入). 男性接受者和一个雌性受体组雄性细胞未经预处理。A类第二组接受男性细胞的女性10⁵脾细胞前7天静脉注射未经处理的男性B6 DCs接种。BALB/c细胞的受体未接受任何预处理。尽管男性受试者保留了固定比例的标签在19天的时间内，女性受试者消除了标记的细胞在第7天到第19天之间。未经处理的雄性DC预处理导致雄性细胞加速清除，与消除BALB/c细胞。*，*P（P）*< 0.05与男性组相比。

图4
(A类)一组五名男性B6和三组五名雌性B6小鼠接种CFSE标记的雄性B6脾细胞。两天后对移植细胞进行定量。结果表示为每组的平均值±SD。拥有未接受预处理组分别为3.15±0.54%和3.70±0.75%CFSE^{+ve（虚拟）}单元格，分别(*P（P）*=0.2). 雌性在7天前接种了10粒⁵未经治疗的男性B6 DC的CFSE为0.67±0.20%^{+ve（虚拟）}单元格(*P（P）*=0.0002与男性相比组）。雌性预先接种10⁵D类_三模拟条件下DC的CFSE为2.54±0.50%^{+ve（虚拟）}单元格(*P（P）*=0.1，与男性对男性组相比）。(B类)10只雌性B6小鼠接受10⁵D类_三7天后，接受模拟条件治疗的男性B6树突状细胞CFSE标记的男性B6脾细胞。由五名女性B6组成的对照组小鼠接受标记的脾细胞，无需预先接种DC。这个CFSE的百分比^{+ve（虚拟）}16天后测定PBL每只动物(居中). 10只动物中有6只预先接种带D_三模拟条件下DC的标记细胞水平大于对照组。七天后，所有的动物都与男性B6皮肤移植，并确定移植排斥反应的时间(赖特). 对照组拒绝男性皮肤移植移植后15至19天。10只DC处理动物中的6只无限期保留皮肤移植（>100天），而剩余的移植后11至27天内有4例移植物被排斥。不确定皮肤移植存活与男性长期滞留相关预接种D组脾细胞_三模拟调节DC。

图5
VDR WT和VDR对皮下淋巴结和脾脏DC的分析6至12周龄的KO小鼠。(A类)淋巴结来自KO小鼠均大于WT小鼠（典型示例来自一对动物）。(B类)双色流式细胞术淋巴结（○）和脾脏分析（●）来自六个单独分析的WT和KO的细胞使用CD11c、II类MHC（I-A）着色剂配对^b条)，CD40，和CD80/CD86。行连接每个的WT和KO成员的值单个配对。*P（P）*成对值和非成对值WT和KO动物之间的差异分析为：淋巴节点-%CD11c^+五(*P（P）*=0.6和0.77），I-A公司^b条货币金融机构(*P（P）*=0.01和0.016），CD40 MFI(*P（P）*=0.003和0.012），CD80/CD86 MFI(*P（P）*=0.03和0.33）；脾脏-%CD11c^{+ve（虚拟）}(*P（P）*=0.05和0.18），I-A^b条MFI公司(*P（P）*=0.4和0.7），CD40 MFI(*P（P）*=0.3和0.8），CD80/CD86 MFI(*P（P）*=0.05和0.06). (C类)流式细胞术示例VDR WT和KO对淋巴结细胞的分析。二级MHC（I-A）^b条)CD11c表达^{+ve（虚拟）}显示单元格。CD11c内^{+ve（虚拟）}两种动物群体的细胞I-A低、中、高表达^b条是存在。对于KO动物，I-A^b条高位单元格（环绕）代表主要人口的相对减少I-A公司^b条与WT相比的中低电池动物。

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1. Shortman K，Caux C.干细胞。1997;15:409–419.-公共医学
1. Paluka K，Banchereau J.临床免疫学杂志。1999;19:12–25.-公共医学
1. Banchereau J，Steinman R M.Nature（伦敦）1998；392:245–252.-公共医学
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