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.2001年3月15日;20(11):1287-99.
doi:10.1038/sj.onc.1204257。

Her-2/neu过表达通过PI3激酶/Akt途径诱导NF-κB,该途径涉及钙蛋白酶介导的IkappaBα的降解,该降解可被肿瘤抑制因子PTEN抑制

附属公司

Her-2/neu过度表达通过PI3-激酶/Akt途径诱导NF-kappaB,该途径涉及钙蛋白酶介导的IkappaB-α降解,可被肿瘤抑制因子PTEN抑制

S皮亚内蒂等。 癌基因. .

摘要

核因子(NF)-κB转录因子家族控制促进细胞生长、存活和肿瘤转化的基因表达。最近,我们在原发性人类和大鼠乳腺癌标本和细胞系中发现了NF-kappaB的异常组成性激活。表皮生长因子受体(EGFR)家族成员Her-2/neu的过度表达与预后不良有关,约30%的乳腺癌患者存在这种情况。此前,Her-2/neu已被证明通过磷脂酰肌醇3(PI3)激酶到Akt/蛋白激酶B(PKB)途径发出信号。由于该信号通路最近被证明可以激活NF-kappaB,因此我们在这里测试了Her-2/neu可以激活乳腺癌中NF-kapbaB的假设。Ba/F3细胞中Her-2/neu和EGFR-4的过度表达导致组成性PI3-和Akt激酶活性,并诱导经典NF-kappaB(p50/p65)。同样,来自MMTV-Her-2/neu转基因小鼠的肿瘤细胞系和肿瘤显示经典NF-kappaB水平升高。Her-2/neu受体的参与下调了NF-kappaB的水平。通过激酶非活性突变体的异位表达、与沃特曼蛋白孵育或肿瘤抑制性磷酸酶PTEN的表达,抑制PI3-到Akt激酶信号通路后,培养细胞中NF-kappaB的结合和活性降低。钙蛋白酶抑制剂(而非蛋白酶体)阻止了IkappaB-α降解。抑制Akt并不影响IKK活性。这些结果表明,Her-2/neu通过PI3-到Akt激酶信号通路激活NF-kappaB,该信号通路可通过肿瘤抑制因子PTEN被抑制,并由钙蛋白酶而非IkappaB-激酶复合物介导。

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