Disruption of 3-phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1) signaling by the anti-tumorigenic and anti-proliferative agent n-alpha-tosyl-l-phenylalanyl chloromethyl ketone

doi:10.1074/jbc.M009939200

.2001年4月13日；276(15):12466-75.

doi:10.1074/jbc。M009939200。 Epub 2001年1月18日。

抗肿瘤和抗增殖剂n-α-甲酰基-l-苯丙氨酸氯甲基酮对3-磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK1）信号的干扰

B A球¹, 岛村, E Pae公司, J布莱尼斯

附属公司

PMID： 11278584
DOI（操作界面）： 10.1074/jbc。M009939200型

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抗肿瘤和抗增殖剂n-α-甲酰基-l-苯丙氨酸氯甲基酮对3-磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK1）信号的干扰

B A球等。生物化学杂志. 2001.

免费文章

.2001年4月13日；276（15）：12466-75。

doi:10.1074/jbc。M009939200。 Epub 2001年1月18日。

作者

B A球¹, 岛村, E Pae公司, J布莱尼斯

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿市达纳法伯癌症研究所哈佛医学院细胞生物学系，邮编：02115。

PMID： 11278584
DOI（操作界面）： 10.1074/jbc。M009939200型

摘要

N-α-甲酰基-l-苯丙氨酸氯甲基酮（TPCK）的抗肿瘤和抗增殖作用已有三十多年的历史。然而，关于TPCK控制这些效应的离散细胞靶点，人们知之甚少。我们实验室先前的工作表明，TPCK和免疫抑制剂雷帕霉素一样，是70千道尔顿核糖体S6激酶1（S6K1）的有效抑制剂，该激酶介导与细胞生长和增殖有关的事件。我们在此表明，雷帕霉素和TPCK对S6K1表现出不同的抑制机制，因为S6K1的雷帕霉素耐药形式是TPCK敏感的。此外，我们发现TPCK抑制相关激酶和原癌基因Akt的激活。S6K1和Akt的上游调节因子包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI 3-K）和3-磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK1）。尽管TPCK对有丝分裂原调节的PI 3-K活性或细胞总PDK1活性均无影响，但TPCK可阻止S6K1和Akt中PDK1调节位点的磷酸化。此外，尽管PDK1和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）都是90千道尔顿核糖体S6激酶（RSK）完全激活所必需的，但TPCK抑制RSK激活而不抑制MAPK激活。与RSK和Akt介导细胞生存信号的能力一致，部分通过促凋亡蛋白BAD的磷酸化，TPCK降低了BAD磷酸化，并导致白细胞介素3依赖性32D细胞的细胞死亡。最后，与缺乏PDK1的胚胎干细胞的结果一致，TPCK不抑制蛋白激酶A的激活，表明TPCK对有丝分裂原调节的PDK1信号具有特异性。TPCK对PDK1信号的抑制从而使控制包括增殖和存活在内的多种细胞过程的中央激酶级联失效，并为其显著的生物学效应提供了解释。

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