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.2000年11月;26(3):336-40.
doi:10.1038/81649。

线粒体糖尿病组织特异性敲除小鼠胰岛素分泌受损和β细胞丢失

附属公司

线粒体糖尿病组织特异性敲除小鼠胰岛素分泌受损和β细胞丢失

J P席尔瓦等。 自然基因. 2000年11月.

摘要

线粒体功能障碍是人类病理学的一个重要因素,据估计线粒体DNA(mtDNA)突变导致大约0.5-1%的所有类型的糖尿病。我们通过组织特异性破坏胰腺β细胞中编码线粒体转录因子a(Tfam,以前称为mtTFA;参考文献7)的核基因,建立了线粒体糖尿病小鼠模型。这种转录激活物被导入线粒体,对线粒体DNA的表达和维持至关重要。Tfam-突变小鼠从大约5周龄开始出现糖尿病,在7-9周龄时表现出严重的线粒体DNA耗竭、氧化磷酸化不足和胰岛线粒体异常出现。我们对7-9周龄突变小鼠分离的胰岛进行了β细胞刺激-分泌耦合的生理学研究,发现线粒体膜电位超极化降低,Ca(2+)信号受损,胰岛素释放降低,以响应葡萄糖刺激。我们观察到老年突变体中的β细胞质量降低。我们的发现确定了线粒体糖尿病发病机制的两个阶段;突变的β细胞最初表现为刺激-分泌耦合减少,随后β细胞丢失。该动物模型再现了人类线粒体糖尿病的β细胞病理学,并为呼吸链在胰岛素分泌中的关键作用提供了遗传学证据。

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