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.2000年11月17日;275(46):35715-22.
doi:10.1074/jbc。M006577200。

过氧化物酶体增殖物激活受体与肝星状细胞激活

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过氧化物酶体增殖物激活受体与肝星状细胞激活

T米亚哈拉等。 生物化学杂志. .
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摘要

本研究检测了过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)在肝星状细胞(HSC)激活中的作用,HSC是肝纤维化的关键事件。核糖核酸酶保护试验检测到从非手术大鼠分离的HSC中PPARgamma1的mRNA,但没有检测到脂肪细胞特异性gamma2亚型的mRNA;而在胆管结扎(BDL)诱导的胆汁淤积性肝纤维化HSC中检测到这两种亚型的转录物。半定量逆转录聚合酶链反应证实,BDL导致HSC中PPARgamma mRNA水平降低70%。BDL细胞的核提取物与PPAR反应元件的结合减少,而NF-kappaB和AP-1的结合增加。用PPARgamma配体(10微米15-脱氧-Delta(12,14)-PGJ(2)(15dPGJ(2;0.1约10微米BRL49653)抑制DNA和胶原合成,而不影响细胞活力。15dPGJ(2)对HSC胶原的抑制作用通过与PPARγ拮抗剂(GW9662)的联合治疗被消除70%。WY14643在已知激活PPARalpha和γ(>100 micro)的浓度下抑制了HSC DNA和胶原合成,但在仅激活PPARelpha(<10 micro)或合成PPARalphi选择性激动剂(GW9578)的浓度时没有抑制。15dPGJ(2)在诱导基质金属蛋白酶-3和CD36的同时,降低了alpha1(I)前胶原、平滑肌alpha-actin和单核细胞趋化蛋白-1 mRNA的水平。15dPGJ(2)和BRL49653抑制α1(I)前胶原启动子活性。肿瘤坏死因子α(10 ng/ml)降低了PPARgamma mRNA,而15dPGJ治疗可阻止这种作用(2)。这些结果表明,HSC激活与体内PPARgamma表达和PPAR-responsive元件结合的减少有关,并通过体外PPARgama配体治疗逆转。这些发现表明,在肝纤维化HSC激活的分子机制中,PPARgamma信号减弱,以及PPARgama配体对肝纤维化的潜在治疗价值。

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