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.2000年7月；13(1):73-84.
doi:10.1016/s1074-7613（00）00009-1。

Notch1信号促进CD4和CD8 SP胸腺细胞成熟

M L Deftos公司 1, 鄂黄, 东西奥贾拉, K A福布斯, M J Bevan先生
附属公司

Notch1信号促进CD4和CD8 SP胸腺细胞成熟

M L Deftos公司等。 免疫. 2000年7月.

摘要

Notch蛋白调节许多发育过程。Notch1在胸腺细胞上高度表达，但其在调节其发育中的作用尚不清楚。我们表明，CD4+CD8+双阳性胸腺细胞中Notch1信号的激活可促进CD4+和CD8+单阳性胸腺淋巴细胞的成熟，并且在胸腺上皮细胞上表达的T细胞受体和MHC分子之间缺乏相互作用的情况下会发生这种情况。我们还鉴定了T细胞中几个由Notch1转录调控的基因，并表明它们在成熟过程中上调为两个单一阳性谱系。这些观察结果表明，Notch1信号在促进CD4和CD8 T细胞系成熟中发挥作用。

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数字

图1
图1。NotchIC转基因小鼠的转基因表达分析
（A） NotchIC转基因示意图。NotchIC对应于小鼠Notch1的1751–2444氨基酸。箭头对应于RT-PCR所用引物的位置。该条对应于用于Western blot分析的抗血清识别的Notch1区域。（B） 胸腺细胞和外周淋巴细胞中NotchIC转基因表达的RT-PCR分析。从NotchIC和同窝对照小鼠的胸腺细胞和淋巴结细胞制备的cDNA被连续稀释5倍，并使用转基因特异性引物进行PCR扩增。PCR产物用Notch1 cDNA探针进行Southern blot分析。（C） 胸腺细胞中转基因表达和内源性Notch1表达的Western blot分析。使用Notch1氨基酸2426-2445特异性抗血清，通过Western blot分析NotchIC或同窝对照小鼠的胸腺细胞裂解物。箭头表示NotchIC转基因，箭头表示内源性Notch1的全长和蛋白质水解处理形式。（D） NotchIC和同窝对照小鼠的胸腺细胞总数。从5至12周龄的三只代表性幼崽中测定NotchIC和对照小鼠的胸腺细胞总数。钻石代表单个小鼠的细胞数，条形图上的数字代表这些数值的平均值。
图2
图2。NotchIC小鼠胸腺细胞表型分析
（A） NotchIC和对照小鼠胸腺细胞的FACS分析。对两个NotchIC小鼠和一个同窝对照小鼠的胸腺细胞进行CD4和CD8表达分析。数字表示位于所示象限内的胸腺细胞总数的百分比。（B） CD4成熟标志物的FACS分析+和CD8+NotchIC和同窝对照小鼠的SP胸腺细胞。CD4细胞+SP和CD8+对（A）所示小鼠的SP胸腺细胞进行CD3、MHC I类、CD5和HSA表达分析。条形图上方的数字表示落在指定门内的总胸腺细胞的百分比。直方图左上角的数字表示同一栅极中细胞染色的平均花期强度。（C） DP、HSA百分比洛CD4细胞+SP和HSA洛CD8（CD8）+代表性NotchIC小鼠的SP胸腺细胞。通过FACS分析数窝NotchIC小鼠和对照小鼠的CD4、CD8和HSA表达。CD4细胞+SP和CD8+电子门控SP胸腺细胞并分析HSA表达，如（B）所示。CD4的百分比+CD8（CD8）+（DP）、HSA洛CD4细胞+SP和HSA洛CD8（CD8）+单独绘制单个NotchIC小鼠的SP胸腺细胞。显示了五只同窝对照小鼠的平均值，以供参考。左边的轴给出了总胸腺细胞中DP的百分比，右边的轴则给出了总HSA胸腺细胞的百分比洛CD4细胞+SP或HSA洛CD8（CD8）+服务提供商。
图3
图3。外周血T细胞数量减少和膜联蛋白V增加+NotchIC小鼠胸腺细胞
（A） CD4总数+和CD8+NotchIC和同窝对照小鼠外周淋巴结中的T细胞。从NotchIC和对照小鼠的两个代表窝中收集淋巴结。CD4总量+和CD8+通过将总细胞数乘以CD4百分比来确定T细胞数+SP和CD8+FACS测定SP细胞。钻石代表单个小鼠的细胞数，条形图上的数字代表这些数值的平均值。（B） 膜联蛋白V的FACS分析+NotchIC和同窝对照小鼠的胸腺细胞。分析胸腺细胞的CD4和CD8表达以及膜联蛋白V结合。上部面板显示胸腺细胞的Annexin V染色。这些数字表示位于指定区域内的胸腺细胞总数的百分比。对该区域的细胞进行门控，并分析下部面板中CD4和CD8的表达。
图4
图4。Notch1信号传导促进CD4成熟+和CD8+胸腺上皮细胞无MHC表达的SP胸腺细胞
（A） FACS分析一窝对照→MHC胸腺细胞CD4和CD8的表达−/−和两个NotchIC→MHC−/−骨髓嵌合小鼠。数字表示位于所示象限内的胸腺细胞总数的百分比。（B） CD4上HSA和MHCⅠ类表达的FACS分析+和CD8+对照组的SP胸腺细胞→MHC−/−和NotchIC→MHC−/−骨髓嵌合小鼠。CD4细胞+SP和CD8+FACS分析（A）中所示小鼠的SP胸腺细胞HSA和MHC I类的表达。条形图上的数字表示位于所示闸门内的胸腺细胞总数的百分比。（C） HSA百分比洛CD4细胞+SP和HSA洛CD8（CD8）+NotchIC→MHC中的SP胸腺细胞−/−嵌合小鼠。CD4细胞+SP和CD8+六个NotchIC→MHC的SP胸腺细胞−/−嵌合体小鼠，两胎对照→MHC−/−用FACS分析两个同窝对照→B6嵌合体小鼠的HSA表达，如（B）所示。HSA的百分比洛CD4细胞+SP和HSA洛CD8（CD8）+NotchIC→MHC的SP胸腺细胞−/−嵌合体小鼠被单独绘制。窝友控制→MHC的平均值−/−和窝友对照→显示B6嵌合体小鼠供参考。（D） CD4上CD3表达的FACS分析+和CD8+NotchIC→MHC的SP胸腺细胞−/−和室友对照→B6骨髓嵌合小鼠。
图5
图5。CD25的FACS分析+NotchIC小鼠的胸腺细胞
（A） 来自NotchIC和同窝对照小鼠的DP胸腺细胞上CD25表达的FACS分析。条形图上方的数字表示指定区域中DP胸腺细胞的百分比。（B） CD25上CD3、CD5和CD44表达的FACS分析+NotchIC小鼠的DP胸腺细胞。（C） 表达NotchIC的AKR1细胞CD25表达的FACS分析。分析AKR1-DP胸腺瘤细胞系和表达NotchIC的AKR1细胞的多克隆群体的CD25和CD44表达。（D） CD25的FACS分析+来自B6小鼠的DP胸腺细胞。CD25型+通过在抗体涂层板上平移来富集胸腺细胞，并分析CD4、CD8和CD25的表达。直方图显示了平移和未平移DP胸腺细胞上CD25的表达。
图6
图6。Notch1靶基因在T细胞中的表达模式
（A） AKR1、AKR1010胸腺瘤和2B4.11 T细胞杂交瘤中Notch靶基因表达的RT-PCR分析。将从对照细胞和NotchIC表达细胞制备的等量cDNA连续稀释5倍，并使用针对所示基因的引物进行扩增。PCR产物用特异探针进行Southern印迹分析。（B） NotchIC和同窝对照小鼠DP胸腺细胞中Notch靶基因表达的RT-PCR分析。从NotchIC和同窝对照小鼠中分离出DP胸腺细胞。（C） 胸腺细胞亚群Notch1靶基因表达的RT-PCR分析。对B6小鼠胸腺细胞亚群进行分类。（D） 外周T细胞Notch1靶基因表达的RT-PCR分析。CD4细胞+和CD8+从B6小鼠外周淋巴结中分离T细胞。
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