Amplification and deletion of topoisomerase IIalpha associate with ErbB-2 amplification and affect sensitivity to topoisomerase II inhibitor doxorubicin in breast cancer

doi:10.1016/s0002-9440(10)64952-8

.2000年3月；156(3):839-47.

doi:10.1016/s0002-9440（10）64952-8。

拓扑异构酶Ⅱα的扩增和缺失与ErbB-2扩增相关并影响乳腺癌对拓扑异构酶Ⅱ抑制剂阿霉素的敏感性

T A Järvinen公司¹, M Tanner先生, V Rantanen公司, 梅布隆德, 一只博格犬, S格雷曼, J伊索拉

附属公司

PMID： 10702400
预防性维修识别码：项目经理1876829
内政部： 10.1016/s0002-9440（10）64952-8

乳腺癌中拓扑异构酶IIα的扩增和缺失与ErbB-2扩增相关并影响拓扑异构酶II抑制剂阿霉素的敏感性

T A Järvinen公司等。美国病理学杂志. 2000年3月.

.2000年3月；156(3):839-47.

doi:10.1016/s0002-9440（10）64952-8。

作者

T A Järvinen公司¹, M Tanner先生, V Rantanen公司, 梅布隆德, 博格人, S格雷曼, J伊索拉

附属

¹芬兰坦佩雷大学和大学医院癌症生物学实验室。blteja@uta.fi

PMID： 10702400
预防性维修识别码：项目经理1876829
内政部： 10.1016/s0002-9440（10）64952-8

摘要

拓扑异构酶IIα（topoIIalpha）是DNA复制的关键酶，也是许多抗癌药物（称为拓扑异酶II抑制剂）的分子靶点。topoIIalpha基因位于染色体带17q12-q21，靠近ErbB-2癌基因（HER-2/neu），后者是乳腺癌中最常见的扩增癌基因。由于ErbB-2的物理邻近性，topoIIalpha基因也可能发生拷贝数畸变。这些拓扑异构酶IIα基因拷贝数的异常可能与已知ErbB-2扩增的乳腺癌对拓扑异类抑制剂的化疗敏感性改变有关。我们使用荧光原位杂交研究了9个乳腺癌细胞系和97个临床乳腺肿瘤中topoIIalpha和ErbB-2的拷贝数畸变，这些细胞系是根据Southern blotting的ErbB-2状态选择的。用Western blot研究topoIIα-蛋白的表达，并用96周体外克隆形成试验研究TopoIII抑制剂对阿霉素的敏感性。五个ErbB-2基因扩增的细胞系中有两个（SK-BR-3和UACC-812）显示topoIIalpha扩增。在MDA-361细胞中，ErbB-2扩增（14个拷贝/细胞）与topoIIalpha的物理缺失相关（17号染色体着丝粒的四个拷贝和topoIIalpha的两个拷贝）。UACC-812细胞中的topoIIalpha扩增与topoIIalpha蛋白表达增加5.9倍和对topoII抑制剂阿霉素敏感性增加2.5倍有关，而MDA-361中的缺失导致蛋白表达降低（45%的对照）和体外化疗耐药性增加2.4倍。在57例ErbB-2扩增的原发性乳腺癌中，25例（44%）显示ErbB-2-topoIIalpha共扩增，24例（42%）显示topoIIalpha基因物理缺失。40例无ErbB-2扩增的原发性肿瘤未发现拓扑异构酶Ⅱ拷贝数畸变。topoIIα基因扩增和缺失在ErbB-2扩增的乳腺癌中很常见，分别与体外对topoII抑制剂敏感性的增加或降低有关。这些发现可能解释了ErbB-2扩增乳腺癌对拓扑II抑制剂的化疗敏感性改变。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
乳腺癌中ErbB-2和拓扑异构酶IIα的拷贝数畸变。细胞系BT-474、MDA-361和UACC-812中的ErbB-2扩增(**A−C**)与topoIIα基因（相对于17个着丝粒，**D−F型**）。**G公司**和高：ErbB-2和topoIIα扩增的临床乳腺肿瘤。我：原发性乳腺肿瘤拓扑异构酶IIα基因的物理缺失。每个面板中都显示了每个探针使用的荧光颜色。DAPI（蓝色）被用作复染剂。注意，并非所有显示扩增基因拷贝的信号都在同一焦平面上。

**图2。**
Western blotting检测五种乳腺癌细胞株拓扑异构酶IIα和细胞周期蛋白B1的蛋白表达。topo IIα的定量谱带强度由cyclin B1的谱带强度调整，以消除乳腺癌细胞系增殖率的差异（见表1▶）。即使没有任何调整，在细胞系UACC-812和SK-BR-3中也可以看到较强的免疫反应带（两个细胞系中的topoIIα扩增），在MDA-361中则可以看到最弱的带（topoIIβ缺失）。拓扑异构酶IIα在5例原发性乳腺癌中的高水平表达(车道 **1–5**)与拓扑异构酶IIα拷贝数正常的两种原发性肿瘤的比较(车道 6和7).

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