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.1999年9月；104(5):567-76.
doi:10.1172/JCI6713。

RGS4因压力过载导致死亡率增加和心肌肥厚减少

J H罗杰斯 1, P塔米里萨, 科瓦茨, C Weinheimer公司, M Courtois先生, K J模糊, D P Kelly公司, A J穆斯林
附属公司

RGS4因压力过载导致死亡率增加和心肌肥厚减少

J H罗杰斯等人。 临床研究杂志. 1999年9月.

摘要

RGS家族成员是异源三聚体G蛋白的GTPase激活蛋白（GAP）。有证据表明RGS基因表达的改变可能与心肌肥厚和心力衰竭的发病机制有关。我们使用转基因小鼠模型研究了RGS4调节心脏生理的能力。出生后心室组织中RGS4的过度表达不会影响心脏形态或基础心脏功能，但会显著降低心脏适应横主动脉收缩（TAC）的能力。与野生型小鼠相比，转基因动物在压力超负荷下显著减轻心室肥厚，也没有表现出心脏“胎儿”基因程序的诱导。转基因小鼠的TAC在大多数动物中导致快速失代偿，其特征是左心室扩张，收缩功能降低，与非转基因同窝鼠相比，术后死亡率增加。这些结果表明RGS蛋白是信号通路的关键组成部分，参与急性心室压力超负荷的心脏反应和心脏肥厚程序。

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数字

图1
图1
RGS4-myc心肌组织的特征。与非转基因同窝小鼠（NTG）相比，5x-RGS4-myc（5x）和8x-RGS4-myc（8x）小鼠的心室RGS4蛋白水平增加。5x-RGS4-myc小鼠表达4-5倍的多余蛋白质，而8x-RGS4-myc小鼠仅表达2-3倍的多余蛋白。使用仓鼠单克隆抗RGS4抗体和兔多克隆抗14-3-3β抗体（以确认相同的负载量）。每组有6颗心脏也获得了类似的结果。
图2
图2
紧密TAC后RGS4-myc转基因小鼠的存活率降低。8x-RGS4-myc小鼠、5x-RGS4-myc小鼠，5x-RGS-myc小鼠的非转基因同窝鼠（NTG同窝鼠）和非转基因同源小鼠（NTG C57BL×SJL TAC）经严密TAC后的存活率。
图3
图3
M型超声心动图分析5x-RGS4-myc转基因小鼠的心脏功能。一只5x-RGS4-myc小鼠和一只非转基因同胞（NTG）在基线时的典型经胸M型超声心动图描记。TAC图像显示为非转基因（紧密TAC后1周）和5x-RGS4-myc（病前，TAC后一天）小鼠。
图4
图4
松动TAC后RGS4-myc转基因小鼠的存活率降低。5x-RGS4-myc小鼠（5x-RGS6-myc TAC）和非转基因同源C57BL×SJL小鼠（C57BLxSJL TAC）在松散TAC后的存活率，以及5x-RGS4-myc小鼠（5x-RGS4-mcy假手术）在假手术后的存活速率。
图5
图5
5x-RGS4-myc小鼠对TAC的肥厚反应降低。在非转基因同源C57BL×SJL小鼠（NTG）或5x-RGS4-myc小鼠中，在松动TAC后7天或假手术后测定LV重量/体重比（LVW/BW），这是LV质量的一个指标。如果升主动脉收缩压比假手术动物获得的平均升主动脉收缩压力大2个标准差，则在TAC后将小鼠排除在LVW/BW分析之外。误差条代表SEM。
图6
图6
TAC后心脏形态学的组织学分析。在松弛TAC（原始放大倍数×200）后1周，用Masson三色染色对5x-RGS4-myc（RGS4-myc）和5x-RGS4-myc小鼠的非转基因同窝小鼠（NTG）的心室组织切片进行染色。注意非转基因心脏组织中细胞外基质含量增加（蓝色）、心肌细胞增大和紊乱。
图7
图7
TAC后心脏基因表达的Northern blot分析。(一)松散TAC后ANF、MCAD、RGS4和GAPDH基因表达的Northern blot分析。在5x-RGS4-myc或非转基因（NTG）同源C57BL×SJL小鼠上进行松动TAC（+）或假手术（-）。(b条)松动TAC后7天心脏ANF基因表达的定量分析。通过自动二维计算机密度测定法，在线性范围内量化所得谱带的相对强度。该图描述了从5x-RGS4-myc或非转基因同源C57BL×SJL小鼠（NTG）获得的心室组织中归一化ANF mRNA水平。RGS4 mRNA水平由GAPDH mRNA标准化。数据以任意单位表示，误差条反映了4次测定的SE。
图8
图8
降低RGS4-myc对G的心脏反应我/G公司q个-偶合配体苯肾上腺素。心内注射苯肾上腺素（或对照缓冲液）90秒后，在RGS4-myc小鼠或其非转基因同窝小鼠的心室组织中评估p44-MAP激酶活性。使用抗活性ERK-1 MAP激酶单克隆抗体分析细胞溶质提取物的免疫印迹。每条车道上装载了等量的总蛋白质。使用NIH Image软件对3个单独的实验进行了密度分析，数据表示为平均信号强度±SEM。
图9
图9
保存5x-RGS4-myc小鼠对多巴酚丁胺的变力和变时反应。峰值LV+dP/dt(一)和心率(b条)在5x-RGS4-myc小鼠的基线和逐步输注多巴酚丁胺后显示（平方；n个=3）或非转基因C57BL×SJL小鼠（钻石；n个= 3). 峰值+dP/dt，左心室压力的最大一阶导数。P（P）=5x-RGS4-myc小鼠和任何剂量多巴酚丁胺输注的非转基因小鼠之间的NS。
图10
图10
TAC后5x-RGS4-myc小鼠的凋亡指数没有增加。所有数字均为左心室心肌（原始放大倍数×400），代表了所进行的TdT分析。(一)阳性对照：在DNA酶中孵育的组织通过TdT标记分析显示核酸DNA的泛染色。(b条)松动TAC后1周，5x-RGS4-myc。注意箭头所示的凋亡细胞核较少。(c（c）)5x-RGS4-myc，TAC后24小时内死亡。注意没有凋亡细胞核。非凋亡细胞核用甲基绿复染。
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