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.1999年4月8日;398(6727):513-7.
doi:10.1038/19077。

早老素-1中两种跨膜天冬氨酸对早老素内蛋白水解和γ-分泌酶活性的需要

附属公司

早老素-1中两种跨膜天冬氨酸对早老素内蛋白水解和γ-分泌酶活性的需要

M S沃尔夫等。 自然. .

摘要

淀粉样β蛋白(amyloid-beta protein,Abeta)在大脑皮层的积聚是阿尔茨海默病发病机制中的一个早期且不变的事件。从β-淀粉样前体蛋白生成Abeta的最后一步是通过难以捉摸的γ-分泌酶进行明显的膜内蛋白水解。家族性阿尔茨海默病最常见的病因是编码早老蛋白1和2的基因突变,这改变了γ-分泌酶活性,增加了高淀粉样变Abeta42亚型的产生。此外,小鼠中早老素-1的缺失大大降低了γ-分泌酶的活性,表明早老素1介导了大部分蛋白水解事件。在此,我们报告了早老素-1中两个保守的跨膜(TM)天冬氨酸残基Asp 257(TM6中)和Asp 385(TM7中)的突变,显著降低了Abeta的产生,并增加了作为γ-分泌酶底物的β-淀粉样前体蛋白的羧基末端片段的数量。我们在三种不同的细胞系和无细胞微粒体中观察到这些效应。Asp-->Ala突变也阻止了TM6-->TM7细胞质环中早老素-1的正常内蛋白溶解。在与家族性阿尔茨海默病相关且不需要这种切割的功能性早老素-1变异体(外显子9缺失)中,Asp 385-->Ala突变仍然抑制γ-分泌酶活性。我们的结果表明,这两个跨膜天冬氨酸残基对早老素-1内蛋白水解和γ-分泌酶活性都至关重要,并表明早老素1要么是γ-分泌酶类的一种独特的二聚体辅因子,要么本身就是γ-分泌蛋白酶,一种自动激活的膜内天冬氨酰蛋白酶。

PubMed免责声明

中的注释

  • 阿尔茨海默病。寻找γ-分泌酶。
    哈代·J·伊斯拉·A·。 Hardy J等人。 自然。1999年4月8日;398(6727):466-7. doi:10.1038/18979。 自然。1999 PMID:10206639 没有可用的摘要。

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