Requirement of mitogen-activated protein kinase kinase 3 (MKK3) for tumor necrosis factor-induced cytokine expression

doi:10.1073/pnas.96.7.3763

.1999年3月30日；96(7):3763-8.

doi:10.1073/pnas.96.7.3763。

丝裂原活化蛋白激酶激酶3（MKK3）对肿瘤坏死因子诱导的细胞因子表达的需求

M Wysk公司¹, D D杨, H T路, R A Flavell公司, R J戴维斯

附属公司

PMID： 10097111
预防性维修识别码： PMC22368型
内政部： 10.1073/pnas.96.7.3763

丝裂原活化蛋白激酶激酶3（MKK3）对肿瘤坏死因子诱导的细胞因子表达的需求

M Wysk公司等。美国国家科学院程序. 1999.

.1999年3月30日；96(7):3763-8.

doi:10.1073/pnas.96.7.3763。

作者

M Wysk公司¹, D D杨, H T路, R A Flavell公司, R J戴维斯

附属

¹美国马萨诸塞大学医学院生物化学和分子生物学系霍华德·休斯医学研究所和分子医学项目，马萨诸塞州伍斯特市，邮编：01605。

PMID： 10097111
预防性维修识别码： PMC22368型
内政部： 10.1073/pnas.96.7.3763

摘要

p38丝裂原活化蛋白激酶通过用细胞因子处理细胞和暴露于环境应激而被激活。这些刺激对p38 MAP激酶的影响由MAP激酶激酶（MKKs）MKK3、MKK4和MKK6介导。我们通过研究靶向性破坏Mkk3基因的效果，检测了p38 MAP激酶信号通路的功能。在这里，我们报道了Mkk3基因断裂导致成纤维细胞对促炎细胞因子肿瘤坏死因子的反应出现选择性缺陷，包括p38 MAP激酶活化和细胞因子表达降低。这些数据表明，MKK3蛋白激酶是肿瘤坏死因子刺激信号通路的关键组成部分，该信号通路可导致炎症细胞因子的表达增加。

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数字

图1
有针对性地中断*Mkk3公司*基因。小鼠的结构*Mkk3公司*基因被图解说明。该基因由12个外显子组成。外显子的编码区和非编码区分别表示为实体和条纹。用于构建靶向载体的限制性片段如图所示（4-kbBgl公司二-*Bgl公司*II片段和0.92 kb生态R5级-*Hin公司*cII片段）。被打乱的*Mkk3公司*等位基因替代Neo^R（右）外显子8和9的盒，编码基本蛋白激酶亚域VII、VIII和IX。

图2
细胞分离自*Mkk3型*（−/−）小鼠不表达MKK3蛋白激酶。野生型（+/+）和*Mkk3公司*制备（−/−）MEF，并使用MKK3、MKK4、MKK 6、JNK和p38 MAP激酶抗体对提取物（30μg）进行蛋白质免疫印迹分析。开放箭头表示蛋白激酶的迁移。实心箭头表示分子质量标准（kDa）的迁移。

图3
的影响*Mkk3公司*应激激活MAP激酶活性的基因破坏。(A类和B类)野生型（+/+）和*Mkk3公司*（−/−）MEF未经处理或经紫外线辐射（UV-C）处理（40 J/m²)、渗透性休克（300 mM山梨醇，30分钟）或IL-1（10 ng/ml，15分钟）。(C类和天)野生型（+/+）和*Mkk3公司*（−/−）MEF未经治疗或用TNFα（10 ng/ml）治疗。在指定的时间采集细胞。p38 MAP激酶(A类和C类)和JNK(B类和天)通过分别使用底物ATF2和c-Jun的免疫复合物激酶分析测定活性。在SDS/PAGE后，通过磷成像仪分析对并入每个底物的放射性进行定量。数据表示为相对蛋白激酶活性。

图4
的影响*Mkk3公司*IL-1和IL-6分泌的基因破坏。野生型（+/+）和*Mkk3公司*（−/−）MEF未经治疗或用SB203850（10μM）治疗2小时，然后用TNFα治疗（10 ng/ml；24小时）并用ELISA测定细胞因子表达。IL-1β的量(A类)和IL-6(B类)表示为一式三份观察结果的平均值±标准差。在三个单独的实验中获得了类似的数据。

图5
的影响*Mkk3型*IL-1和IL-6基因表达的基因破坏。野生型（+/+）和*Mkk3公司*（−/−）MEF未经治疗或用TNFα（10 ng/ml）治疗6小时(A类)，IL-1β(B类)，IL-6(C类)，肿瘤坏死因子α(天)，IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）(E类)和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(F类)用核糖核酸酶保护法测定mRNA。通过放射自显影术检测受保护的RNA(插入)变性PAGE后，通过磷成像仪分析（相对磷成像仪单位）进行定量。为了清楚起见，放射自显影所用的时间对于每种类型的mRNA是不同的。在三个单独的实验中获得了类似的数据。

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