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.1999年3月2日；96(5):2327-32.
doi:10.1073/pnas.96.5.2327。

细胞脂肪酸稳态的调节：瘦素的新作用

R H Unger公司 1, Y T周, L奥奇
附属机构

细胞脂肪酸稳态的调节：瘦素的新作用

R H Unger公司等。 美国国家科学院程序. .

摘要

有人提出，瘦素的一个重要功能是限制脂肪细胞储存甘油三酯（TG），同时限制非脂肪细胞储存TG，从而保护它们免受脂肪毒性。非脂肪细胞中的TG含量通常保持在一个较窄的范围内，而脂肪细胞中TG含量随食物摄入量变化很大，这一事实与正常非脂肪细胞的TG稳态系统相一致。事实上，当瘦素受体功能失调时，胰岛等非脂肪细胞中的TG含量会增加100倍，并且组成性表达的异位高瘦素血症会消耗TG，这表明瘦素控制细胞内TG的稳态系统。当非脂肪细胞的TG含量高于或低于正常范围时，其功能和生存能力会受到损害，这一事实表明，细胞内TG的正常稳态对于最佳功能和防止脂肪凋亡至关重要。迄今为止，fa/fa-Zucker糖尿病脂肪大鼠的脂毒性糖尿病是唯一被证实的脂变性疾病，但骨骼肌和/或心肌发生脂毒性疾病的可能性可能需要调查，细胞内TG含量对自身免疫和肿瘤过程的可能影响也需要调查。

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数字

图1
图1
胰岛的TG含量。(A类)肥胖ZDF胰岛TG含量(fa/fa)4周龄（肥胖前期）、8周龄（肥胖症、糖尿病前期、糖尿病前期）和12周龄（糖尿病前期、肥胖症）。(B类)从正常贫ZDF中分离的胰岛的TG含量(+/+)大鼠，在0、1或2 mM FA中培养(C类)年龄匹配的肥胖糖尿病前期患者胰岛TG含量(fa/fa)大鼠，在0、1或2 mM FA中培养。
图2
图2
非糖尿病和糖尿病ZDF大鼠胰岛中的胰岛素和GLUT-2免疫染色。(A类和B类)非糖尿病雌性大鼠胰岛的连续切片。在胰岛中心密集的胰岛素细胞中可以看到强烈的细胞质胰岛素免疫荧光(A类). GLUT-2染色在胰岛素细胞（B）的外围产生精细的免疫荧光边缘。（巴=20μm）(C类和D类)糖尿病雄性大鼠胰岛的连续切片。与对照组相比，胰岛素免疫荧光细胞数量减少A类出现在由结缔组织痕迹分隔的绳索中(C类). GLUT-2抗体在胰岛素细胞外周无染色(D类). （巴=20μm）
图3
图3
糖尿病ZDF大鼠胰岛素分泌细胞的核质损伤。(A类)控制胰岛素细胞的低倍电子显微照片。这张赤道切片显示了细胞核、核仁和核膜内侧的异染色质外围带；切片还显示了大面积的细胞质，其中含有大量致密的核心分泌颗粒、少量线粒体以及属于内质网和高尔基体室的各种膜剖面。（巴=2μm）(B类)糖尿病ZDF大鼠胰岛素细胞的低倍电子显微照片。在与A类细胞核明显改变，常染色质区域几乎完全消失，取而代之的是一种细颗粒的透明物质。在罕见细胞中也观察到成簇染色质肿块，表明典型的凋亡反应。细胞质中的分泌颗粒明显耗竭，大量空泡代表受损线粒体的残余（参见D类). （巴=2μm）(C类)中等功率电子显微照片显示了控制胰岛素细胞中分泌颗粒、线粒体和内质网隔室的典型形态。（巴=1μm）(D类)糖尿病ZDF大鼠的胰岛素细胞区域显示线粒体明显扩张，嵴广泛破裂。RE-Golgi隔室似乎相对未受影响。（Bar=1μm）定量线粒体损伤。在年龄较大（10-12周）和血糖较高的糖尿病ZDF大鼠中，线粒体改变的数量平均占线粒体总数的98%（三只大鼠，每只大鼠三个胰岛，每只胰岛八个细胞，评估1475个线粒体）。糖尿病ZDF组的一只大鼠（8周，中度高血糖）线粒体损伤完全“未反应”（两个胰岛，评估555个线粒体）。在对照组大鼠群中，无论年龄大或小，线粒体改变的百分比从未超过4%（6只大鼠，每只大鼠3个胰岛，每只胰岛8个细胞，评估线粒体4515个）。(E类)ZDF大鼠胰岛素细胞的视野显示细胞质区域有两个线粒体轮廓改变，但有几个脂滴和糖原沉积。在随机切片上，脂滴很少。当连续切片时，几个在一个切片上没有显示脂质包涵体的β细胞在接下来的连续切片上含有脂质。（巴=1μm）
图4
图4
(A类)描述正常非脂肪细胞（胰岛）中假定的稳态系统。FA刺激PPARα、酰基辅酶A氧化酶（ACO）和肉碱棕榈酰转移酶1（CPT-1）的表达，增加其氧化并减少TG的形成。(B类)在抗瘦素ZDF的非脂肪细胞（胰岛）中(fa/fa)大鼠，这个自我平衡系统没有功能。PPARα较低，PPARγ和脂肪生成酶、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和FAS的表达增加，导致TG积累（10）。PPRE，PPAR响应元素。
图5
图5
肥胖、糖尿病患者胰岛野生型OB-Rb或β-半乳糖苷酶cDNA过度表达的影响(传真/传真)ZDF大鼠(A类)瘦素信号转导，磷酸化STAT-3；(B类)脂质代谢、PPARa mRNA和TG含量；(C类)β细胞功能、GLUT-2蛋白、葡萄糖激酶（GK）蛋白和葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）；(D类)β-细胞活力、丝氨酸-棕榈酰转移酶（SPT）mRNA、诱导型NO合成酶（iNOS）mRNA，Bcl-2 mRNA和DNA片段。有关更多说明，请参阅文本。OB-Rb过度表达胰岛的值表示为β-半乳糖苷酶过度表达对照的%。
图6
图6
胰岛TG含量对β细胞功能的影响。(A类)正常大鼠灌流胰腺对葡萄糖的胰岛素分泌反应。(B类)在灌流液中灌注或不灌注FA的脂肪耗竭型高瘦素血症大鼠胰腺中的胰岛素对葡萄糖的反应。(C类)肥胖、糖尿病患者脂肪胰腺对葡萄糖的胰岛素反应(fa/fa)ZDF大鼠。IRI，免疫反应性胰岛素。
图7
图7
(A类)正常瘦人胰岛神经酰胺生成的比较(+/+)ZDF大鼠或肥胖、糖尿病前期(传真/传真)ZDF大鼠在1 mM FA中培养(B类)的比较[三H] 神经酰胺的形成[三H] 胰岛中的棕榈酸酯+/+和传真/传真在有无伏马菌素B1（FB）的条件下培养的大鼠1)，是的抑制剂从头开始神经酰胺合成。(C类)肥胖、糖尿病前期患者胰岛中NO的形成(fa/fa)ZDF大鼠在0或1 mM FA中培养(D类)酰基辅酶A合成酶抑制剂triacsin-C和可诱导NO合成酶的抑制剂氨基胍（AG）对1 mM FA诱导的DNA梯状排列的影响。
图8
图8
提出的脂肪凋亡途径和干预位点。
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