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国家卫生研究院导演的博客

早期研究中，“诱饵”蛋白对抗多种冠状病毒变异

发布时间：通过劳伦斯·塔巴克博士。

病毒的尖峰被ACE2诱饵覆盖。表面ACE2受体为空

NIH继续支持开发一些非常创新的治疗方法，以控制SARS-CoV-2，这是导致新冠肺炎的冠状病毒。一个创新的想法涉及一种分子诱饵来阻止冠状病毒。

怎么样？诱饵是一种专门设计的蛋白质颗粒，模仿ACE2受体，一种位于细胞表面的蛋白质，病毒的尖峰蛋白与之结合是导致感染的第一步。

其想法是，当这些ACE2诱饵被用于治疗时，它们将粘附在冠状病毒的棘突蛋白上（见上图）。SARS-CoV-2的尖刺被诱饵紧紧包裹，因此它能够与真正的ACE2结合并感染我们的细胞。

最近，研究人员在杂志上发表了他们的初步结果自然化学生物学早期数据看起来很有希望[1]。他们在严重新型冠状病毒肺炎的小鼠模型中发现，静脉注射工程化的ACE2诱饵可预防肺部损伤和死亡。尽管还需要更多的研究，但研究人员表示，诱饵疗法可能通过吸入器直接输送到肺部，并单独使用或与其他新冠肺炎治疗方法联合使用。

这些发现来自伊利诺伊大学芝加哥分校团队的一个研究团队，该团队由阿斯拉·马利克（Asrar Malik）和贾利斯·雷曼（Jalees Rehman）领导，他们与伊利诺伊州大学香槟分校（University of Illinois Urbana-Champaign）的同事密切合作。研究人员对早期测试ACE2诱饵策略的临床试验产生了兴趣[2]。然而，在早期的试验中，临床试验发现死亡率没有降低。ACE2候选药物可溶于体内并在体内降解，在中和病毒方面也被证明无效。

UIC团队没有放弃这个想法，而是决定尝试一下。他们设计了一种新的可溶性ACE2，从结构上来说，它可能比原来的更好地充当诱饵。他们的ACE2版本包含蛋白质氨基酸构建块的三个变化，与SARS-CoV-2尖峰蛋白的结合更紧密。在实验室中，它似乎也能中和病毒以及单克隆抗体用于治疗新冠肺炎。

为了进行测试，他们在老鼠身上进行了研究。正常小鼠不会因SARS-CoV-2而生病，因为病毒尖峰不能很好地与小鼠版本的ACE2受体结合。因此，研究人员在携带人类ACE2的小鼠身上进行了研究，结果发现，该小鼠出现了一种严重的急性呼吸综合征，与患有严重新型冠状病毒肺炎的人的症状有点相似。

在他们的研究中，使用来自华盛顿州的原始病毒分离物和首次在巴西检测到的伽玛变异体（P.1），他们发现注入治疗性ACE2蛋白的感染小鼠死亡率低得多，几乎没有严重急性呼吸综合征的迹象。虽然该蛋白对两种病毒都有效，但感染更具攻击性的伽玛变异体需要更早的治疗。经过治疗的老鼠也恢复了食欲和体重，表明它们正在恢复。

进一步的研究表明，诱饵结合到每一个测试变体的尖峰蛋白上，包括α、β、δ和Epsilon。（Omicron在研究时还不可用。）事实上，与原始病毒相比，诱饵即使不能更好地结合到新的变体上，也同样有效。

研究人员将继续他们的临床前工作。如果一切顺利，他们希望将ACE2诱饵转移到临床试验中。这种方法特别有希望的是，它可以与其他治疗方法结合使用，例如通过防止已经感染的病毒细胞生长或限制对感染的过度和破坏性免疫反应。

上周，美国17500多人因严重新型冠状病毒肺炎住院治疗。我们必须继续尽我们所能挽救生命，这将需要许多创新的想法，如ACE2诱饵，使我们处于更好的地位，一劳永逸地战胜这种病毒。

工具书类:

[1]工程化ACE2诱饵减轻SARS-CoV-2变异体引起的肺损伤和死亡.
Zhang L、Dutta S、Xiong S、Chan M、Chan KK、Fan TM、Bailey KL、Lindeblad M、Cooper LM、Rong L、Gugliuzza AF、Shukla D、Procko E、Rehman J、Malik AB.Nat Chem Biol。2022年1月19日。

[2]重组人血管紧张素转换酶2（rhACE2）治疗新型冠状病毒肺炎（APN01-COVID-19）患者). 临床试验.gov。

链接:

新冠肺炎研究（国家卫生研究院）

加速新冠肺炎治疗干预和疫苗（国家卫生研究院）

阿斯拉尔·马利克（伊利诺伊大学芝加哥分校）

贾利斯·雷曼（伊利诺伊大学芝加哥分校）

NIH支持：国家心脏、肺和血液研究所；国家过敏和传染病研究所

发布时间：新闻

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21条评论

  • 伊冯·H 说：
    2022年2月1日上午9:54

    希望这对Omicron突变有效。据我了解，目前的单克隆疗法对这种C-19菌株没有效果。

    答复
    • D Hart医学博士 说：
      2022年2月1日下午3:14

      在Omicron变体之前有效使用的单克隆抗体不能中和Omicron。然而，一种较新的药物（索特罗维单抗）确实对其有效，另一种药物Evusheld也同样有效。目前两者都非常短缺。

      答复
    • 贾利斯·雷曼 说：
      2022年2月1日11:11 pm

      尽管我们在本文中没有研究抗omicron的功效，但我们的合作者提供的新数据表明，诱饵也能中和omicon变体。我们对这个研究项目如此感兴趣的原因之一是，变异体似乎能更好地结合我们使用的诱饵，因为诱饵的设计是为了竞争细胞上的ACE2受体。感染性或攻击性变体非常善于结合ACE2（这就是为什么它们如此迅速地进入我们身体的细胞），但我们使用的诱饵利用了这种增加的结合，并“愚弄”了感染性变体来进一步结合诱饵。

      答复
    • 林恩·托马斯 说：
      2022年2月11日下午7:19

      很抱歉，但我认识一些人，他们在单克隆抗体的帮助下获得了很大的帮助。他们说他们不起作用。他们说他们有副作用，但我知道那些很好的人都有。我拿不到。我想知道这种治疗在“尝试权”下是否可行，就像我再次感染了感冒一样，我想试试！

      答复
  • Richard C Henneberry博士。 说：
    2022年2月1日上午10:04

    感谢您带来这一点潜在的好消息，并继续提供一个出色的功能。
    建议：分享这篇文章的链接很好，但像我这样的老前辈会很感激
    电子邮件选项。

    答复
  • 布鲁斯·查尔默斯 说：
    2022年2月1日上午10:09

    好极了！你为解决这场病毒爆发所做的研究和奉献，真是太感谢了。

    答复
  • 唐娜·克里根 说：
    2022年2月1日上午10:12

    如何从患者体内清除诱饵？

    答复
    • 贾利斯·雷曼 说：
      2022年2月1日11:07 pm

      一旦诱饵结合病毒并阻止其进入细胞，病毒-病毒复合物就会留在血液中，并被免疫系统识别和清除

      答复
  • 简 说：
    2022年2月1日下午12:55

    诱饵蛋白不会起到抗原的作用并引发可能产生不良影响的免疫反应吗？

    答复
    • D Hart医学博士 说：
      2022年2月1日下午3:16

      他们在研究的老鼠身上没有发现这种效果，当然，这只是暗示了在人类身上是否会出现同样的结果。这必须在人体试验中确定。

      答复
    • 贾利斯·雷曼 说：
      2022年2月1日11:02 pm

      免疫原性是一个很好的问题，我们在论文中没有解决。但有理由相信，这种诱饵引发免疫反应的风险很低。它以一种内源性蛋白质为基础，具有非常集中的工程，因此该蛋白质可能仍然被视为“自我”的一部分。此外，在数周和数月的重复治疗期间，对治疗性蛋白质发生免疫反应。对于新型冠状病毒肺炎的治疗，治疗持续时间可能较短且集中（几天）。

      答复
  • SAUMYA PANDEY博士。 说：
    2022年2月1日下午8:51

    诱饵蛋白和冠状病毒-19尖峰交叉点保证了与神秘的Toll样受体和ACE-2免疫治疗靶向性的全球动态合作，这些靶向性靶向性基因易感人群集合-在冠状病毒19-疫苗接种时代有Omicron和Delta变异症状的亚群！

    答复
  • Philip J Klemmer医学博士 说：
    2022年2月1日晚上9:40

    Ang 1-7是Ang-II的分解产物。它是ACE-2受体的特异配体。降低BP。抗炎作用。Ang 1-7片段能否阻断ACE-2R处的S棘波结合？

    答复
  • 祖切里·贾尼 说：
    2022年2月2日下午3:27

    感谢这种非凡的治疗视角，我们希望它也能在医院环境之外使用。

    一个问题：
    研究中：“抗碘型抗体在SARS-CoV-2感染和疫苗接种中的可能作用”
    –William J.Murphy博士和Dan L.Longo医学博士-
    作者报告了称为抗碘型抗体（Ab2，在SARS-CoV-2感染和疫苗接种中产生）的抗体的存在和可能的作用：
    “……针对Ab1的“Ab2”抗体在结构上与原始抗原本身相似……”
    “……Ab2抗体可以与保护性中和抗体Ab1结合，导致免疫复合物的形成和清除，从而损害Ab1的功效。一些Ab2结合区或副区也可以反映尖峰蛋白本身，并与尖峰蛋白ACE2受体结合到同一靶点。”

    在所有这些抗体（Ab1和Ab2）、棘突蛋白、ACE2受体以及最终这些ACE2诱饵的战略场景中，我们发现免疫复合物的结果是什么？

    如果患者以前接种过疫苗或感染过另一种病毒变体，抗体滴度测试会被认为有用吗？还认为抗血小板预防有用，尤其是在这些情况下？

    答复
  • 祖切里·贾尼 说：
    2022年2月4日下午2:42

    我感谢代理主任塔巴克博士，他阐述了在对抗SARS-CoV-2的斗争中所作的这些基本努力。

    消化系统粘膜细胞广泛表达ACE2受体，许多SARS-CoV-2感染者，尤其是Omicron感染者，会出现令人不快的胃肠道症状。

    这一前提表明，很快就会有一种ACE2诱饵的配方，这种诱饵可以口服：通过这种方式，我们可以在怀疑其接触SARS-CoV-2时，在其从粘膜进入血液之前，将其作为一种预防措施。

    答复
  • 莫妮卡彭特 说：
    2022年2月6日上午8:18

    我理解在这个方向上进行ACE2研究的必要性。我想知道的是，是否有针对实际的ACE2抑制剂的研究，而不仅仅是针对鼻腔的诱饵，来阻止空气传播的感染？

    答复
    • 贾利斯·r 说：
      2022年2月9日上午11:30

      ACE抑制剂是主要作用于ACE1（对ACE2作用不大）的血压药物，但病毒使用ACE2作为受体进入细胞。诱饵方法的优点是它对ACE1和ACE2的正常功能影响最小。将诱饵放在鼻内是一种很好的方法，可以减少病毒进入鼻腔通道细胞，从而减少病毒传播。

      答复
      • 莫妮卡彭特 说：
        2022年2月9日12:24 pm

        谢谢你的回复！我知道ACE和ACE2之间的区别。我知道ACE抑制剂用于血压和心脏病。我知道ACE和ACE2这两种酶之间的“阴阳”关系，据我所知，如果ACE被抑制，ACE2会增加。我的问题仍然是，是否有ACE2（而非ACE）抑制剂可以用于鼻腔，或者是否正在对此进行任何研究？

        答复
  • X、， 说：
    2022年2月14日上午8:56

    如果这个诱饵能击败科维，那么奥米克龙是可能的，对吧？

    答复
  • 德文j 说：
    2022年2月24日晚上9:58

    何时可以获得ACTIV-5数据？在我看来，阻止细胞因子风暴是我们如何使新型冠状病毒在未来几年可控的。

    答复
  • 迈亚 说：
    2022年5月11日下午1点57分

    疫苗中的尖峰蛋白会对人体造成伤害吗？为什么会发生这种情况？如何解决这个问题？到目前为止，还没有医生有任何答案或治疗方法。希望离开。

    答复

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