出版物
斑马鱼Alagille综合征模型中Fgf依赖性肝外祖细胞龛的肝内胆管细胞再生
- 作者
- Zhao，C.，Lancman，J.J.，Yang，Y.，Gates，K.P.，Cao，D.，Barske，L.，Matalonga，J.，Pan，X.，He，J。
- 身份证件
-
ZDB-PUB-210928-16型
- 日期
- 2021
- 来源
- 肝病学（马里兰州巴尔的摩） 75(3):567-583（期刊）
- 注册作者
-
林赛·巴斯克,基思·盖茨,约瑟夫·兰克曼
- 关键词
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没有人
- MeSH条款
-
- Alagille综合征*/遗传学
- Alagille综合征*/代谢
- 动物
- 胆管，肝外*/生长发育
- 胆管，肝外*/生理学
- 胆管，肝内*/生长发育
- 胆管，肝内*/生理学
- 钙结合蛋白*/遗传学
- 钙结合蛋白*/代谢
- 细胞转分化
- 疾病模型，动物
- 人类
- Jagged-1蛋白*/遗传学
- Jagged-1蛋白质*/代谢
- 肝脏/生长发育
- 肝脏/代谢
- 肝脏再生/生理学*
- 受体，成纤维细胞生长因子/代谢
- 受体，缺口/代谢*
- 信号转导
- 斑马鱼
- 斑马鱼蛋白质*/遗传学
- 斑马鱼蛋白质*/代谢
- 公共医学
-
34569629
全文@肝病学
摘要
Alagille综合征（ALGS）是一种先天性疾病，由Notch配体基因JAGGED1突变引起，导致新生儿肝内胆管（IHD）细胞丢失和胆汁淤积。某些ALGS患者的胆汁淤积症可以缓解，提示IHD细胞再生。然而，在锯齿状缺失后驱动IHD细胞再生的机制尚不清楚。在这里，我们表明，在斑马鱼中，由于IHD细胞的发育缺失而导致的胆汁淤积可以通过复合jagged1b和jagged2b突变或敲除而持续出现。利用斑马鱼幼鱼锯齿状敲除的短暂性，我们发现锯齿状表达的恢复通过Notch依赖机制导致IHD细胞的强劲再生。将多谱系追踪策略与全肝三维成像相结合，我们证明肝外导管（EHD）是有助于IHD细胞再生而非发育的多潜能祖细胞的主要来源。肝细胞向IHD细胞的转分化是可能的，但很少检测到。EHD中的祖细胞增殖并迁移到肝脏，同时Notch信号丢失，如果Notch信号增加，则分化为IHD细胞。利用可诱导显性阴性Fgf受体进行的组织特异性镶嵌分析表明，来自周围间充质细胞的Fgf信号通过直接阻止早期分化和EHD祖细胞分配到肝脏来维持肝外生态位。事实上，成年小鼠EHD类器官的转录谱和功能分析揭示了它们相对于IHD类器官的独特分化和增殖潜力。结论：我们的数据表明，当Jag/Notch信号恢复时，IHD细胞从Fgf依赖的肝外干细胞小生境中产生的多能干细胞祖细胞再生。我们认为，如果通过正常随机变异、基因治疗或Notch激动剂增强Jagged/Noch信号传导，ALGS患者IHD细胞的再生可能会增强。
