Covalent targeted radioligands potentiate radionuclide therapy

doi:10.1038/s41586-024-07461-6

.2024年6月；630(8015):206-213.

doi:10.1038/s41586-024-07461-6。 Epub 2024年5月22日。

共价靶向放射性配体增强放射性核素治疗

西洋翠^#^1 2, 朱莉^#^三, 孔子仁^#⁴, 于柳¹, 郝萌², 文子豪¹, 王长伦¹, 陈君毅（Junyi Chen）¹, 徐梦欣^1 2, 李一燕¹, 净月高¹, 朱文佳⁵, 郝志新⁵, 李火⁵, 刘少艳⁴, 芷阳^三, 刘志波^6 7 8 9

附属公司

¹北京市分子科学、放射化学和辐射化学国家实验室，基础科学重点实验室，教育部生物有机化学和分子工程重点实验室，北京大学化学与分子工程学院，北京，中国。
²中国北京昌平实验室。
^三致癌与转化研究重点实验室（教育部），NMPA放射性药物研究与评价重点实验室，北京大学肿瘤医院和研究所核医学系，中国北京。
⁴中华人民共和国北京市中国医学科学院和北京协和医学院国家癌症中心/国家癌症临床研究中心/肿瘤医院头颈外科。
⁵中国医学科学院北京协和医科大学医院、北京协和医学院核医学系、北京核医学分子靶向诊断与治疗重点实验室、复杂重症和罕见疾病国家重点实验室。
⁶北京市分子科学、放射化学和辐射化学国家实验室，基础科学重点实验室，教育部生物有机化学和分子工程重点实验室，北京大学化学与分子工程学院，北京，中国。zbliu@pku.edu.cn。
⁷中国北京昌平实验室。zbliu@pku.edu.cn。
⁸致癌与转化研究重点实验室（教育部），NMPA放射性药物研究与评价重点实验室，北京大学肿瘤医院和研究所核医学系，中国北京。zbliu@pku.edu.cn。
⁹北京大学清华大学生命科学中心，北京大学，中华人民共和国北京。zbliu@pku.edu.cn。

^#贡献均等。

PMID： 38778111
内政部： 10.1038/s41586-024-07461-6

共价靶向放射性配体增强放射性核素治疗

西洋翠等。自然. 2024年6月.

.2024年6月；630(8015):206-213.

doi:10.1038/s41586-024-07461-6。 Epub 2024年5月22日。

作者

西洋翠^#^1 2, 朱莉^#^三, 孔子仁^#⁴, 于柳¹, 郝萌², 文子豪¹, 王长伦¹, 陈君毅（Junyi Chen）¹, 徐梦欣^1 2, 李一燕¹, 净月高¹, 朱文佳⁵, 郝志新⁵, 李火⁵, 刘少燕⁴, 志扬^三, 刘志波^6 7 8 9

附属公司

¹北京市分子科学、放射化学和辐射化学国家实验室，基础科学重点实验室，教育部生物有机化学和分子工程重点实验室，北京大学化学与分子工程学院，北京，中国。
²中国北京昌平实验室。
^三致癌与转化研究重点实验室（教育部），NMPA放射性药物研究与评价重点实验室，北京大学肿瘤医院和研究所核医学系，中国北京。
⁴中国医学科学院国家癌症中心/国家癌症临床研究中心/肿瘤医院头颈外科和北京协和医学院，中华人民共和国北京。
⁵中国医学科学院北京协和医科大学医院、北京协和医学院核医学系、北京核医学分子靶向诊断与治疗重点实验室、复杂重症和罕见疾病国家重点实验室。
⁶北京市分子科学、放射化学和辐射化学国家实验室，基础科学重点实验室，教育部生物有机化学和分子工程重点实验室，北京大学化学与分子工程学院，北京，中国。zbliu@pku.edu.cn。
⁷中国北京昌平实验室。zbliu@pku.edu.cn。
⁸致癌与转化研究重点实验室（教育部），NMPA放射性药物研究与评价重点实验室，北京大学肿瘤医院和研究所核医学系，中国北京。zbliu@pku.edu.cn。
⁹北京大学清华大学生命科学中心，北京大学，中华人民共和国北京。zbliu@pku.edu.cn。

^#贡献均等。

PMID： 38778111
内政部： 10.1038/s41586-024-07461-6

摘要

靶向放射性核素治疗，即放射性药物向肿瘤提供有效放射性核素进行局部照射，解决了未满足的临床需求，改善了癌症患者的预后^1-4.治疗性放射性药物必须实现可持续的肿瘤靶向性和从健康组织中快速清除，这仍然是一项重大挑战^5,6理想的解决方案是采用靶向结扎策略，将放射性药物选择性固定到肿瘤中的靶蛋白上。在这里，我们在放射性药物上安装了基于化学的硫（VI）氟化物交换（SuFEx）连接剂，以防止肿瘤清除过快。当工程放射性药物与肿瘤特异性蛋白结合时，该系统经历了结合-连接转变，并通过“点击”SuFEx反应容易与酪氨酸残基结合。将此策略应用于成纤维细胞活化蛋白（FAP）抑制剂（FAPI），可触发与该蛋白80%以上的共价结合，六天内几乎没有解离。在小鼠中，SuFEx工程FAPI的肿瘤摄取量比原始FAPI高257%，肿瘤滞留量增加了13倍。健康组织中的摄取被迅速清除。在一项初步成像研究中，该策略比其他方法在癌症患者中识别出更多的肿瘤病变。SuFEx工程FAPI也成功实现了靶向β和α放射性核素治疗，导致小鼠肿瘤几乎完全消退。另一种针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的SuFEx工程放射配体也显示出增强的治疗效果。考虑到可能与SuFEx弹头连接的蛋白质的广泛范围，可能将此策略应用于其他癌症靶点。

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[9] Lai，Y.等人。药物代谢和药代动力学科学在药物发现和开发方面的最新进展。《药剂师罪》。B 12，2751–2777（2022年）。-内政部-公共医学-项目管理咨询公司

[10] Lai，Y.等人。药物代谢和药代动力学科学在药物发现和开发方面的最新进展。《药剂师罪》。B 12，2751–2777（2022年）。-内政部-公共医学-项目管理咨询公司

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