对于早期莱姆病，短期口服抗生素，如强力霉素或阿莫西林，可治愈大多数病例。在更复杂的情况下，莱姆病通常可以通过三到四周的抗生素治疗成功治愈。
在接受莱姆病治疗后，少数患者仍可能报告非特异性症状，包括持续疼痛、关节和肌肉疼痛、疲劳、认知功能受损或不明原因的麻木。这些患者通常没有活动性感染的证据，可能被诊断为治疗后莱姆病综合征（PTLDS）。
由NIH和其他机构资助的多项临床试验表明，对莱姆病患者进行额外的静脉注射抗生素治疗没有任何益处，尽管一些人对这些结果的解释提出了质疑。
临床研究
NIAID资助了三项安慰剂对照临床试验，以进一步了解延长抗生素治疗PLDS的疗效。公布的结果经过了严格的统计、编辑和科学同行审查。
这些试验旨在确保解决几个关键参数：
- 敏感性伯氏双歧杆菌导致莱姆病的细菌，对特定抗生素
- 抗生素跨越血脑屏障、进入中枢神经系统并在整个治疗过程中保持有效水平的能力
- 抗生素杀死哺乳动物细胞内外细菌的能力
- 参与试验的患者的安全和福利
第一项临床试验包括在多个研究地点进行的两项研究，没有证据表明延长抗生素治疗是有益的。在这些研究中，医生检查了既往有莱姆病病史的患者的长期抗生素治疗，但这些患者报告了持续的疼痛、疲劳、认知功能受损或不明原因的麻木。患者接受30天的静脉注射抗生素治疗，然后再接受60天的口服抗生素治疗。
这些研究进一步证明，报告PTLDS症状的患者整体身体健康和生活质量严重受损。然而，与服用安慰剂的组相比，长期抗生素治疗没有任何益处。
在2003年发表的另一项研究中，研究人员对55名报告在实验室诊断的莱姆病治疗至少六个月后持续严重疲劳的患者进行了28天静脉注射抗生素与安慰剂的疗效比较。评估患者自我报告疲劳和认知功能的改善情况。
在那项研究中，服用抗生素的人比服用安慰剂的人更容易疲劳。然而，没有观察到对认知功能的益处。此外，6名研究参与者发生了与静脉注射抗生素相关的严重不良事件，4名患者需要住院治疗。总的来说，研究作者得出结论，PTLDS的额外抗生素治疗没有证据支持。
美国国家神经疾病和中风研究所（NINDS）支持的一项后续研究表明，长期使用抗生素治疗莱姆病并不是改善认知能力的有效策略。该研究也是美国国家卫生研究院的一部分。研究人员研究了37名患有莱姆病、既往至少三周静脉注射抗生素、目前莱姆病检测呈阳性（IgG Western印迹）和自我报告的记忆障碍的患者。患者接受10周的静脉注射头孢曲松或静脉注射安慰剂，并通过客观记忆测试检查临床改善情况。在统计模型中，头孢曲松组在12周时表现出稍大的改善，但在24周时，头孢曲松组和安慰剂组与基线检查时相比都有类似的改善。此外，26%的患者发生了静脉注射头孢曲松引起的不良反应。作者的结论是，由于认知改善的持续时间有限，以及所涉及的风险，静脉注射头孢曲松10周并不是改善这些患者认知的有效策略，仍然需要更持久、更安全的治疗策略。
对其中几项研究的重新评估得出结论，静脉注射抗生素可能有助于缓解PTLDS疲劳，但鉴于严重的不良事件，不建议使用这些药物，需要改进治疗方法。另一项研究对基于统计学的结果解释提出了质疑，这一立场未被研究作者接受。因此，个人仍在争论是否需要进行额外的抗生素治疗试验，或者这种方法是否能解决缺乏益处的问题。最近，荷兰的一项临床试验得出结论，对于莱姆病持续症状的患者，与传统治疗方案相比，使用抗生素进行长期治疗并没有带来额外的益处。这项研究与之前的试验有两个重要区别。首先，它解决了欧洲螺旋体感染的治疗B.加里尼和B.afzelii（阿芙泽利亚种）第二，它通过扩大注册所需的诊断标准，解决了以往对其他研究过于严格的注册标准的批评。尽管存在这些差异，但研究结果巩固了早期试验的结论。
目前，NIAID研究人员正在积极招募受试者临床研究目的是利用异种诊断来检测伯氏疏螺旋体在接受抗生素治疗的患者中。NIAID的科学家也在招募受试者参加一项临床研究，该研究的重点是评估可能接受过抗生素治疗的莱姆病患者的临床、微生物和免疫学特征。
有关更多信息，请参阅慢性莱姆病第节。
动物模型
动物模型为莱姆病的传播和发病机制以及保护性免疫的形成机制提供了大量信息。抗生素治疗感染动物的效果研究B.伯格多费里最常用于小鼠，也可用于大鼠、仓鼠、沙鼠、狗和非人类灵长类动物。
NIAID支持的研究表明B.伯格多费里在使用不同治疗剂量的抗生素（头孢曲松、强力霉素或阿奇霉素）治疗后至少三个月，可以在小鼠体内检测到。在这些研究中，存活的细菌不能传播给健康的小鼠，有些缺乏与传染性相关的基因。到六个月时，经抗生素治疗的小鼠不再出现伯氏双歧杆菌即使他们的免疫系统受到抑制。抗生素治疗九个月后博雷螺旋体在一些但不是所有的小鼠中仍然可以检测到DNA。这些发现表明非感染性B.伯格多费里抗生素治疗后可以持续一段有限的时间。这些发现对人类持续感染和PTLDS性质的影响仍需评估。
在2008年的一项研究中，小鼠在感染早期或晚期B.伯格多费里完成抗生素治疗后，使用多种科学方法分析小鼠组织。 B.伯格多费里在接受抗生素治疗的所有小鼠的细胞培养中都无法生长。然而，在少数接受治疗的小鼠中，在其组织中检测到细菌。此外，当肩胛硬蜱这些蜱以一些经抗生素治疗的小鼠为食，能够将细菌传播给免疫系统减弱的小鼠，而这些小鼠以前没有感染过这种细菌B.伯格多费里高度敏感的实验室测试能够检测到B.伯格多费里在这些老鼠身上。然而，细菌并没有在细胞培养中生长。这些发现对人类持续感染和PTLDS性质的影响尚不完全清楚。
最近的几项研究表明B.伯格多费里抗生素治疗后可能在动物体内持续存在。在一项研究中，NIAID支持的科学家发现B.伯格多费里抗生素治疗后留在小鼠体内。NIAID支持的另一组研究人员发现B.伯格多费里抗生素治疗后仍存在于非人灵长类动物中。不可能培养这些细菌，也不清楚它们是否具有传染性。最近的工作复制了早期发现的持久DNA但不可培养B.伯格多费里使用小鼠模型进行抗生素治疗后。NIAID需要并继续支持更多的研究，以了解动物模型中的持续感染及其对人类疾病的潜在影响。
NIAID与NINDS合作，支持对非人灵长类动物进行综合研究，研究与治疗后莱姆病综合征相关的神经病理学。这些研究的主要目的是优化莱姆病的恒河猴模型，并确定疾病的发病机制，重点关注其神经表现。
这些研究的结果扩大了对与B.伯格多费里中枢神经系统感染。调查结果如下：
- 非人类灵长类动物很容易感染低水平的伯氏双歧杆菌通过皮肤注射。在健康的非人灵长类动物中，感染是暂时的，并且随着动物产生抗体来抵抗感染，感染迅速被清除。然而，在免疫系统受到抑制的非人灵长类动物中，感染持续存在，并涉及中枢和外周神经系统以及器官，如心脏、膀胱、皮肤和骨骼肌。
- 与其他组织相比，这种细菌的遗传物质在受感染的非人灵长类动物的中枢神经系统中尤其普遍。
- 感染模式取决于博雷螺旋体用于诱导感染； B.加里尼在小鼠和非人灵长类动物中诱发不同类型的疾病B.伯格多费里.
