NIAID长期致力于开展和支持必要的基础研究，以了解流感毒株如何在动物和人类中出现、进化、感染和引起疾病（称为发病机制）。这项研究的结果用于指导新型和改良流感疫苗、诊断和抗病毒药物的设计，以治疗流感感染。
流感对科学家来说是一个挑战，因为有数百种病毒可分为四大类：A型到D型，尽管目前还不知道D型病毒会感染人类。甲型流感病毒是人类最常见的疾病，是现代历史上所有主要流感大流行的源头。这种病毒可以在鸟类和动物中漂移和转移，这意味着它会与重新排列的表面蛋白一起产生不同的病毒株。
表面蛋白以不同的方式结合，形成一系列甲型流感病毒株，称为血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）。血凝素使流感病毒能够进入人体细胞并引发感染；神经氨酸酶使新形成的流感病毒离开宿主细胞并在全身繁殖。共有18种HA和11种NA，因此可能存在数十种不同亚型的甲型流感病毒（如H1N1、H3N2、H5N8和H7N9）和毒株（如1918 H1N1流感和2009 H1N1流感）。
基础科学研究人员探索的一些有关流感的具体问题包括病毒株之间的基因结构差异；病毒如何击败免疫系统导致疾病；一些病毒如何在人与人之间传播；以及一些治疗和疫苗如何有效地预防或减少感染。
NIAID流感基础研究的具体实例包括：
- 试图确定超免疫血浆（血液中含有抗体的液体成分，有助于清除体内的病毒）是否是有效的流感治疗方法，特别是对患有严重疾病的高危患者。类似的工作是探索超免疫免疫球蛋白（纯化抗体）的使用。
- 开发人类和动物模型，观察流感病毒如何进入宿主，并记录发生的具体过程以及病毒和宿主内导致感染的结构。然后，与阅读路线图类似，科学家尝试引入生物“绕道”，以避免感染途径（预防性疫苗接种）和提高感染恢复时间（治疗性治疗）。
- 研究流感与细菌共同感染之间的关系，例如金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌流感可导致病毒性和细菌性肺炎（大多数由流感病毒引起的死亡是由肺炎引起的）。这项研究使用动物模型来评估肺损伤和到达血液的氧气量。这种方法将帮助研究人员评估新疫苗和治疗药物在阻止疾病方面的有效性。
- 让健康志愿者在精心控制和监测的条件下接触甲型流感病毒。这些挑战性研究为流感如何发展和持续以及人类如何对抗感染提供了关键信息。这些信息对于建立新流感药物更快速、更具成本效益的临床试验或确定预防季节性或大流行性流感候选疫苗的效力至关重要。
- 对历史上的甲型流感病毒进行特征分析，以比较和了解其遗传特征，从而了解为什么同一亚型的某些流感病毒株比其他流感病毒株更严重。例如，1918年甲型H1N1流感在美国造成约675000人死亡，比2009年甲型流感严重得多。这两种病毒株都被认为是大流行，因为它们在世界各地传播。在2005年成功对1918年H1N1病毒进行测序后，科学家们现在正在进行1918年前后十年间传播的甲型流感病毒的相同项目。他们希望这些比较能帮助他们理解1918年致命毒株出现的生物学场景以及自1918年以来该病毒发生了什么。其中一个目标是帮助全球领导人规划下一种H1N1亚型，这种亚型可能会导致严重的人类疾病并成为大流行。
- 研究常见的流感疫苗接种实践，以开发更有效的疫苗。例如，一项研究正在探索抑制神经氨酸酶是否在建立免疫力方面具有更重要的作用；大多数流感疫苗侧重于限制血凝素的浓度。另一项研究是检测流感病毒表位，即HA蛋白上抗体结合以防止感染的精确位置。尽管研究人员正在使用专门的电子显微镜和计算分析来建立三维模型，以预测抗体如何以及在哪里与表位结合，但人们对表位显示和疫苗有效性之间的关系知之甚少。科学家相信，更好地了解表位的分子结构将有助于他们开发更有效的疫苗。
- 了解为什么一些人的流感复制率较高，以制定预防疾病和病毒传播的策略。2016年3月的一项研究发现，雌激素为女性而非男性提供了额外的流感防护。研究人员展示了雌激素如何影响流感病毒在鼻细胞中复制的能力，以及为什么女性的抗病毒效果更强大。结果表明，在流感季节，绝经前或绝经后不产生雌激素的女性可以从激素替代中受益。
