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.2024年3月；15(8):630-641.
doi:10.1111/1759-7714.15234。 Epub 2024年2月7日。

FHL2通过激活PI3K/AKT/mTOR通路抑制自噬，从而促进肺腺癌的侵袭性

王帅帅 1, 刘宝墨 1, 闫素 1, 年王 2, 裴新东 1, 许雄业 1, 黄丽霞 1, 李少丽 1, 金翠谷 1, 邱燕丽（Yanli Qiu） 1, 邓佳婷 1, 林子英 1, 周彦斌 1
附属公司

FHL2通过激活PI3K/AKT/mTOR通路抑制自噬，从而促进肺腺癌的侵袭性

王帅帅等。 胸腔癌. 2024年3月.

摘要

背景：越来越多的证据表明，四个半LIM结构域2（FHL2）在各种癌症的进展中起着关键作用。然而，FHL2在肺腺癌（LUAD）中的生物学功能和分子机制尚不清楚。

方法：我们使用公共数据集评估了FHL2在LUAD中的预后价值，并通过临床数据进一步证实了其预后价值。通过体外和体内实验评估FHL2在LUAD中的生物学功能。随后进行了通路分析和拯救实验，以探索FHL2促进LUAD进展的分子机制。

结果：与邻近正常肺组织相比，LUAD组织中FHL2上调，FHL2过度表达与LUAD患者的不良预后相关。FHL2敲除显著抑制LUAD细胞的增殖、迁移和侵袭，而FHL2过度表达则起相反的作用。FHL2在机制上上调了PI3K/AKT/mTOR通路，随后抑制了LUAD细胞的自噬。FHL2对LUAD细胞增殖、迁移和侵袭的影响依赖于自噬的抑制，自噬诱导减弱了FHL2过度表达诱导的侵袭性表型。

结论：FHL2通过激活PI3K/AKT/mTOR通路并随后抑制自噬来促进LUAD的进展，这可以作为LUAD的潜在治疗靶点。

关键词：FHL2；PI3K/AKT/mTOR通路；自噬；肺腺癌。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有竞争利益。

数字

图1
图1
FHL2表达增加与肺腺癌（LUAD）患者预后不良相关。（a，b）比较肺腺癌（LUAD）组织和正常肺组织（GSE31210数据集和GEPIA数据库）中FHL2的表达。（c，d）GSE31210数据集和GEPIA数据库中的Kaplan–Meier（K‐M）生存曲线。（e） FHL2在LUAD组织中的表达(n个 = 12） 和癌旁组织(n个 = 12） western blotting检测到。（f，g）通过逆转录定量PCR（RT-qPCR）和蛋白质印迹检测FHL2在人类正常支气管上皮细胞系（BEAS‐2B）和LUAD细胞系（H1299、PC9和A549）中的mRNA和蛋白质表达。（h） LUAD组织中FHL2低表达和高表达的代表性免疫组织化学（IHC）染色图像。比例尺=50μm。（i） 根据IHC评分分层的60例LUAD患者OS的K‐M生存曲线（低FHL2表达，n个 = 31 vs.FHL2高表达，n个 = 29). *,第页 < 0.05; **,第页 < 0.01; ***,第页 < 0.001.
图2
图2
FHL2在体内外促进肺腺癌（LUAD）的成瘤。（a，b）FHL2在FHL2敲低或过度表达的LUAD肿瘤细胞和相应的对照细胞中的mRNA和蛋白表达。（c，d）FHL2敲低H1299细胞、FHL2过表达A549细胞及其对照细胞的细胞生长曲线。（e） H1299和PC9细胞中FHL2敲除后的集落形成分析。（f） A549细胞中FHL2过度表达后的集落形成测定。（g） 通过跨阱实验检测FHL2敲低的H1299和PC9细胞的迁移和侵袭能力。比例尺=100μm。（h） 通过跨阱实验检测FHL2过度表达的A549细胞的迁移和侵袭能力。比例尺=100μm。（i） FHL2过度表达组和对照组的异种移植瘤。28天处死小鼠。（j） 注射过表达FHL2的A549细胞和对照细胞后的肿瘤生长曲线。（k） 测量FHL2过度表达组和对照组的肿瘤重量。**，第页 < 0.01; ***,第页 < 0.001.
图3
图3
FHL2激活肺腺癌（LUAD）中的PI3K/AKT/mTOR通路。（a） 京都基因和基因组百科全书（KEGG）对FHL2敲除H1299细胞和对照细胞之间差异表达基因（DEG）的分析。（b） FHL2过度表达A549细胞和对照细胞之间DEGs的KEGG分析。（c，d）FHL2敲低H1299细胞、FHL2敲低PC9细胞、FHL2过表达A549细胞及其对照细胞中PI3K、AKT、p-AKT、mTOR和p-mTOR的蛋白水平。
图4
图4
FHL2通过PI3K/AKT/mTOR通路调节肺腺癌（LUAD）肿瘤细胞的自噬。（a，b）通过western blotting检测FHL2敲除H1299细胞、FHL2击倒PC9细胞、过度表达FHL2的A549细胞及其对照细胞中Beclin1、LC3 II/LC3 I和P62的蛋白水平。（c） FHL2过度表达A549细胞和对照细胞中P62（红色）染色的免疫荧光图像。细胞核用DAPI（蓝色）染色。（d） 通过透射电子显微镜检测FHL2击倒H1299细胞、FHL2过度表达A549细胞及其对照细胞中的自噬体。（e） FHL2‐分别用或不用SC79（5μg）处理H1299和PC9细胞24小时。通过western blotting检测AKT、p-AKT、mTOR、p-mTOR，LC3 II/LC3 I和P62的蛋白水平。（f） FHL2‐分别用或不用MK‐2206（4μM）处理过表达的A549细胞24小时。通过western blotting检测AKT、p-AKT、mTOR、p-mTOR，LC3 II/LC3 I和P62的蛋白水平。
图5
图5
FHL2通过抑制自噬促进肺腺癌（LUAD）细胞的侵袭性。（a） FHL2‐分别用或不用MHY1485（5μM）处理PC9细胞24小时。western blotting检测LC3 II/LC3 I和P62蛋白水平。（b） 分别用雷帕霉素（100 nM）或不用雷帕霉素（100 nM）处理FHL2过表达A549细胞24小时。western blotting检测LC3 II/LC3 I和P62蛋白水平。（c） shNC+DMSO、shFHL2#3+DMSO和shFHL2#3+MHY1485细胞群在PC9细胞中的集落形成能力。（d） VEC+DMSO、FHL2+DMSO和FHL2+雷帕霉素细胞组在A549细胞中的集落形成能力。（e） 创伤愈合试验用于评估shNC+DMSO、shFHL2#3+DMSO和shFHL2#3+MHY1485细胞组在PC9细胞中的迁移能力。（f） 伤口愈合试验用于评估VEC+DMSO、FHL2+DMSO和FHL2+雷帕霉素细胞组在A549细胞中的迁移能力。（g） 采用Transwell法评价shNC+DMSO、shFHL2#3+DMSO和shFHL2#3+MHY1485细胞组在PC9细胞中的迁移和侵袭能力。比例尺=100μm。（h） 采用Transwell法检测VEC+DMSO、FHL2+DMSO和FHL2+雷帕霉素细胞组在A549细胞中的迁移和侵袭能力。比例尺=100μm.*，第页 < 0.05; ***,第页 < 0.001.
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