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.2023年12月22日；18（12）：e0293630。
doi:10.1371/journal.pone.0293630。 eCollection 2023年。

GPER激活通过上调SIRT1/3-AMPK-UCP2通路减轻绝经后糖尿病大鼠心脏功能障碍

侯赛因·阿齐兹语 1, 泽纳布·法哈迪 1, 迈克尔·贝德 2 三 4 5, 贾利尔·阿里扎德·加勒诺伊 1, 穆罕默德·阿明·加法里 1, Shokoufeh Mahmoodzadeh公司 2 三
附属公司

GPER激活通过上调SIRT1/3-AMPK-UCP2通路减轻绝经后糖尿病大鼠心脏功能障碍

侯赛因·阿齐兹语等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

与非糖尿病女性相比，绝经后糖尿病女性患心血管疾病的风险更高。sirtuins变化引起的心脏细胞代谢改变是绝经后糖尿病女性CVD的主要原因之一。一些研究已经证明G蛋白偶联雌激素受体（GPER）在绝经后糖尿病CVD中的有益作用。然而，GPER具有心脏保护作用的分子机制尚不清楚。在本研究中，我们使用高脂饮食/链脲佐菌素诱导的去卵巢（OVX）2型糖尿病（T2D）大鼠模型来研究G-1（GPER激动剂）对sirtuins及其参与心脏代谢和功能调节的下游途径的影响。动物分为五组：假对照组、T2D组、OVX+T2D组，OVX+T2D+载体组和OVX+/T2D+G-1组。G-1给药6周。最后，测定血流动力学因素，并通过Western blot分析测定sirtuins、AMP活化蛋白激酶（AMPK）和解偶联蛋白2（UCP2）的蛋白水平。此外，还测量了心脏氧化应激生物标志物的水平。研究结果表明，T2D导致左心室功能障碍和心肌氧化应激迹象，并伴有心脏中Sirt1/2/3/6、p-AMPK和UCP2蛋白水平下降。此外，更年期状态的诱导加剧了这些变化。相反，G-1治疗通过增加Sirt1/3、p-AMPK、UCP2和改善氧化状态，改善了卵巢切除相关的血流动力学变化。该结果为GPER通过Sirt1/3、p-AMPK和UCP2操作的心脏保护作用提供了证据，从而改善了心脏功能。我们的结果表明，提高Sirt1/3水平可能会为绝经后糖尿病CVD提供新的治疗方法。

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数字

图1
图1。实验设计示意图。
G-1：GPER激动剂，h：小时，OVX：卵巢切除，Sh-Ctl：假对照，STZ：链脲佐菌素，T2D：2型糖尿病，Veh：溶媒。
图2
图2。实验组的基础血流动力学和左心室指数。
（A） MAP、（B）LVSP、（C）LVEDP、（D）+dp/dt max、（E）−dp/dt最大值。所有数据均表示为平均值±SEM。*与Sh-Ctl相比，P≤0.05和**P≤0.01。#与T2D相比，P≤0.05。+P≤0.05 vs.OVX+T2D+Veh。单向方差分析，然后进行Tukey-Kramer检验+dp/dt max：收缩期间左室压力的最大增加率，−dp/dt最大值：舒张期间左室压的最大降低率，G-1:GPER激动剂，LVEDP：左室舒张末期压力，LVSP：左室收缩压，MAP：平均动脉压，OVX：卵巢切除，Sh-Ctl：假对照，T2D：2型糖尿病，Veh：车辆。
图3
图3
Western blot分析各组左心室中（A）Sirt1、（B）Sirt2、（C）Sirt3和（D）Sirt6蛋白水平。在每幅图中：上部面板：受试组雌性大鼠左心室组织中相应Sirt蛋白（如图所示）和β-肌动蛋白（如内部对照）的代表性免疫印迹。下面板：各组中各自Sirt蛋白的表达作为相对带强度与肌动蛋白带强度的比值。所有数据均表示为平均值±SEM。*与Sh-Ctl相比，P≤0.05和**P≤0.01。#P≤0.05和##与T2D相比，P≤0.01。+P≤0.05 vs OVX+T2D+Veh。单向方差分析，然后进行Tukey-Kramer检验。G-1:GPER激动剂，OVX：去卵巢，Sh-Ctl：Sham对照，Sirt1:Sirtuin 1，Sirt2:Sirtuin 2，Sirt3:Sirtuin 3，Sirt6:Sirtuin 6，T2D:2型糖尿病，Veh:载体。
图4
图4。Western blot分析各组左心室p-AMPK表达水平。
上图：受试组雌性大鼠左心室组织中p-AMPK和AMPK的代表性免疫印迹。下面板：各组中p-AMPK的表达为相对带强度与AMPK带强度之比。所有数据均表示为平均值±SEM。**P≤0.01 vs.Sh-Ctl。#与T2D相比，P≤0.05。+P≤0.05 vs OVX+T2D+Veh。单向方差分析，然后进行Tukey-Kramer检验。G-1：GPER激动剂，OVX：卵巢切除，Sh-Ctl：假对照，T2D：2型糖尿病，Veh：载体。
图5
图5
（A） 检测各组左心室UCP2蛋白表达水平的Western blot分析和（B，C）MDA和SOD水平的测定（通过ELISA）。（A） 上面板：检测组雌性大鼠左心室组织中UCP2和β-肌动蛋白（作为内部对照）的代表性免疫印迹。下面板：各组UCP2的表达为相对带强度与β-肌动蛋白带强度之比。各组左心室MDA含量（B）和SOD活性（C）的变化。所有数据均表示为平均值±SEM。**P≤0.01 vs.Sh-Ctl。#与T2D相比，P≤0.05。+P≤0.05 vs OVX+T2D+Veh。单向方差分析，然后进行Tukey-Kramer检验。G-1：GPER激动剂，MDA：丙二醛，OVX：卵巢切除，Sh-Ctl：假对照，SOD：超氧化物歧化酶，T2D：2型糖尿病，UCP2：解偶联蛋白2，Veh：载体。
图6
图6。GPER激动剂G-1通过Sirt1/3-AMPK-UCP2途径发挥心脏保护作用的拟议潜在机制示意图。
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参考文献

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赠款和资金

本研究由伊朗亚兹德Shahid Sadoughi医学科学大学向H.A.提供的拨款（1400.285）资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或手稿准备方面没有任何作用。