USP4 promotes the proliferation, migration, and invasion of esophageal squamous cell carcinoma by targeting TAK1

doi:10.1038/s41419-023-06259-0

.2023年11月10日；14(11):730.

doi:10.1038/s41419-023-06259-0。

USP4通过靶向TAK1促进食管鳞癌的增殖、迁移和侵袭

张洪典^#¹, 韩友明^#^1 2, Wanyi Xiao公司^#¹, 永银膏^#¹, 隋志林^1 三, 彭仁¹, 范彪蒙⁴, 彭唐⁵, 余振涛^6 7

附属公司

¹天津医科大学肿瘤研究所和医院、国家癌症临床研究中心、天津肿瘤临床研究中心，天津消化道肿瘤重点实验室，天津，300060，中国。
²天津医科大学总医院滨海医院，天津，300456，中国。
^三国家癌症中心、国家癌症临床研究中心、中国医学科学院肿瘤医院和深圳医院、北京协和医学院，深圳，518116，中国。
⁴天津医科大学肿瘤研究所和医院、国家癌症临床研究中心、天津肿瘤临床研究中心，天津消化道肿瘤重点实验室，天津，300060，中国。mfanbiao@tmu.edu.cn。
⁵天津医科大学肿瘤研究所和医院、国家癌症临床研究中心、天津肿瘤临床研究中心，天津消化道肿瘤重点实验室，天津，300060，中国。tangpeng@tjmuch.com。
⁶天津医科大学肿瘤研究所和医院、国家癌症临床研究中心、天津肿瘤临床研究中心，天津消化道肿瘤重点实验室，天津，300060，中国。yuzhentao@tjmuch.com。
⁷国家癌症中心、国家癌症临床研究中心、中国医学科学院肿瘤医院和深圳医院、北京协和医学院，深圳，518116，中国。yuzhentao@tjmuch.com。

^#贡献均等。

PMID： 37949874
PMCID公司： PMC10638297项目
内政部： 10.1038/s41419-023-06259-0

USP4通过靶向TAK1促进食管鳞癌的增殖、迁移和侵袭

张宏典等。细胞死亡病. 2023.

.2023年11月10日；14(11):730.

doi:10.1038/s41419-023-06259-0。

作者

张宏典^#¹, 韩友明^#^1 2, Wanyi Xiao公司^#¹, 永银膏^#¹, 隋志林^1 三, 彭仁¹, 范彪蒙⁴, 彭唐⁵, 余振涛^6 7

附属公司

¹天津医科大学肿瘤研究所和医院、国家癌症临床研究中心、天津肿瘤临床研究中心，天津消化道肿瘤重点实验室，天津，300060，中国。
²天津医科大学总医院滨海医院，天津，300456。
^三国家癌症中心、国家癌症临床研究中心、中国医学科学院肿瘤医院和深圳医院、北京协和医学院，深圳，518116，中国。
⁴天津医科大学肿瘤研究所和医院、国家癌症临床研究中心、天津肿瘤临床研究中心，天津消化道肿瘤重点实验室，天津，300060，中国。mfanbiao@tmu.edu.cn。
⁵天津医科大学肿瘤研究所和医院、国家癌症临床研究中心、天津肿瘤临床研究中心，天津消化道肿瘤重点实验室，天津，300060，中国。tangpeng@tjmuch.com。
⁶天津医科大学肿瘤研究所和医院、国家癌症临床研究中心、天津肿瘤临床研究中心，天津消化道肿瘤重点实验室，天津，300060，中国。yuzhentao@tjmuch.com。
⁷国家癌症中心、国家癌症临床研究中心、中国医学科学院肿瘤医院和深圳医院、北京协和医学院，深圳，518116，中国。yuzhentao@tjmuch.com。

^#贡献均等。

PMID： 37949874
PMCID公司： PMC10638297项目
内政部： 10.1038/s41419-023-06259-0

摘要

泛素特异性蛋白酶4（USP4）是一种潜在的致癌基因，与多种人类癌症有关。然而，USP4在食管鳞癌（ESCC）进展中的生物学作用和确切机制尚不清楚。在这里，发现USP4在ESCC肿瘤组织和细胞中的表达显著上调。功能丧失和获得分析表明，USP4沉默抑制ESCC细胞增殖、迁移和侵袭，而USP4过度表达促进了这些行为。在体内ESCC裸鼠模型中，USP4沉默一贯抑制肿瘤生长和转移。作为USP4的靶分子，转化生长因子-β-活化激酶1（TAK1）在ESCC中也有高表达。此外，我们观察到USP4与TAK1特异性相互作用，并通过去泛素作用稳定ESCC细胞中的TAK1蛋白水平。重要的是，USP4通过MEK/ERK信号通路促进ESCC增殖、迁移和侵袭，并且可以被U0126抑制。中性红（NR）是USP4的抑制剂，可以在体内外抑制ESCC的进展。总的来说，这项研究表明，USP4/TAK1通过调节增殖、迁移和侵袭在ESCC的进展中发挥着至关重要的作用，USP4可能是ESCC的潜在治疗靶点。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

**图1。USP4在ESCC中高表达。**
A类,B类根据TCGA数据库和GSE26886数据集评估和量化EC原发肿瘤和正常组织中USP4的表达。C类用qRT-PCR测定肿瘤和癌旁组织标本中USP4 mRNA的水平(n个 = 30).D类通过蛋白质印迹法评估ESCC患者中USP4蛋白的表达(n个 = 30).E类,F类食管鳞癌中USP4表达的代表性图像和定量(n个 = 178）和副癌(n个 = 40）组织。克基于USP4表达的食管鳞癌患者总生存率的Kaplan-Meier分析。**H（H）**Western blotting分析ESCC（KYSE150、EC109、KYSE140、KYSE450、KYSE280和TE-1）和人类永生食管上皮（Het-1A）细胞中USP4蛋白的表达**P（P）* < 0.05, ****P（P）* < 0.001.

**图2。USP4在体内外促进ESCC细胞增殖。**
A类,B类用慢病毒溶液转染KYSE150和KYSE180细胞后，通过Western blotting检测USP4蛋白水平。C类,D类单细胞克隆试验检测集落形成。显示了具有代表性的图像（左侧面板），并对结果进行了统计分析（右侧面板）。E类–**H（H）**通过CCK-8检测转染KYSE150和KYSE180细胞系的细胞增殖(E类,F类)和EdU公司(克,**H（H）**).我接种转染shCtrl或shUSP4慢病毒的KYSE150细胞和转染载体或oeUSP4慢病毒的KYSE180细胞后第27天裸鼠和肿瘤的代表性图像(n个 = 5).J型定量分析第7天以后肿瘤体积随时间推移的变化。**K（K）**对照组和实验组肿瘤重量的比较**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001.

**图3。USP4在体外促进ESCC细胞迁移和侵袭，在体内促进转移。**
A类–D类通过伤口愈合评估USP4敲除的KYSE150细胞和USP4过度表达的KYSE280细胞的迁移和侵袭(A类,B类)和Transwell(C类,D类)化验(n个 = 3).E类,F类将USP4敲除或过表达稳定的ESCC细胞和相应的对照细胞注射到SCID/米色小鼠的尾静脉中，收获肺部，并计数结节数。带有信号强度的发光信号由刻度表示。克,**H（H）**肺组织肿瘤结节用H&E染色**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001.

**图4。ESCC中USP4和TAK1的表达密切相关。**
A类结合Co-IP和高分辨率LC-MS/MS分析鉴定与USP4相互作用的蛋白质。维恩图显示了两组USP4结合伙伴的数量。B类评估和量化*TAK1（拍摄1）*基因表达谱交互分析（GEPIA）数据库中EC原发肿瘤和正常组织中的mRNA表达。C类根据GEPIA数据，USP4表达与TAK1表达呈正相关。D类qRT-PCR分析*TAK1（拍摄1）*ESCC患者肿瘤和配对癌旁组织标本中的mRNA水平。E类使用Spearman相关系数分析评估ESCC标本中USP4和TAK1 mRNA表达之间的相关性。F类食管鳞癌组织和癌旁组织中USP4和TAK1表达的代表性图像。克ESCC异种移植模型小鼠标本中USP4和TAK1表达的相关性评估。**H、我**USP4和TAK1蛋白表达相关性的Western blotting分析**P（P）* < 0.05.

**图5。USP4与ESCC中的TAK1相互作用。**
A类–D类Co-IP分析用于验证USP4和TAK1之间的蛋白质相互作用。E类,F类在CHX处理KYSE150和KYSE180细胞株后0、3、6和9小时，用Western blotting检测USP4和TAK1蛋白的水平，以评估USP4对TAK1蛋白质稳定性的影响。克,**H（H）**通过泛素化试验和Western blotting检测TAK1的泛素化。我HA-WT、K48R或K63R-Ub与标记-USP4共转染到HEK293T细胞中。20μM MG132处理6h后，对细胞裂解物进行泛素化检测，并用抗HA抗体检测TAK1的泛素化水平**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001.

**图6。USP4通过靶向TAK1促进ESCC细胞的增殖、迁移和侵袭。**
A类,B类Western blotting检测USP4和TAK1蛋白的表达。C类KYSE150细胞中菌落形成试验的典型图像和菌落数量量化。D类通过EdU掺入KYSE150细胞的细胞增殖的代表性图像（左面板）和量化（右面板）。E类通过Transwell分析在KYSE150细胞中的迁移和侵袭能力的代表性图像（上面板）和量化（下面板）**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001.

**图7。USP4通过MEK/ERK信号通路促进ESCC进展。**
A类Western blotting检测信号通路相关蛋白的表达。B类集落形成试验显示U0126处理的KYSE150细胞增殖能力的代表性图像。C类Transwell分析中U0126处理的KYSE150 ESCC细胞迁移和侵袭能力的代表性图像。D类U0126联合治疗可以增强USP4下调引起的肿瘤生长抑制作用。E类在指定的时间段内测量肿瘤的体积。F类测定肿瘤重量，并用平均值±SD表示**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001.

**图8。中性红抑制体外细胞生长和体内肿瘤细胞生长。**
A类用NR、U0126或联合用药处理KYSE150细胞，通过集落形成实验检测细胞增殖。B类用NR、U0126或其组合处理KYSE150细胞，并通过Transwell测定检测细胞迁移和侵袭。C类注射PBS、NR、U0126或NR和U0126组合的小鼠肿瘤切除的代表性图像。D类,E类在指定的时间段内测量每个肿瘤的体积和重量。F类USP4在ESCC进展中的潜在机制示意图**P（P）* < 0.05, ****P（P）* < 0.001.

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