NF-κB/p52 augments ETS1 binding genome-wide to promote glioma progression

doi:10.1038/s42003-023-04821-2

.2023年4月22日；6(1):445.

doi:10.1038/s42003-023-04821-2。

NF-κB/p52增强全基因组ETS1结合促进胶质瘤进展

尼古拉斯·西姆¹, 李英辉^2 三

附属公司

¹新加坡南洋理工大学生物科学学院（SBS），地址：新加坡南洋路60号，邮编：637551。
²新加坡南洋理工大学生物科学学院（SBS），地址：新加坡南洋路60号，邮编：637551。liyh@ntu.edu.sg。
^三分子和细胞生物学研究所（IMCB），新加坡A*STAR，新加坡，138673。liyh@ntu.edu.sg。

PMID： 37087499
预防性维修识别码：项目经理10122670
DOI（操作界面）： 10.1038/s42003-023-04821-2

NF-κB/p52增强全基因组ETS1结合促进胶质瘤进展

尼古拉斯·西姆等。公共生物. 2023.

.2023年4月22日；6(1):445.

doi:10.1038/s42003-023-04821-2。

作者

尼古拉斯·西姆¹, 李英辉^2 三

附属公司

¹新加坡南洋理工大学生物科学学院（SBS），地址：新加坡南洋路60号，邮编：637551。
²新加坡南洋理工大学生物科学学院（SBS），地址：新加坡南洋路60号，邮编：637551。liyh@ntu.edu.sg。
^三分子和细胞生物学研究所（IMCB），新加坡A*STAR，新加坡，138673。liyh@ntu.edu.sg。

PMID： 37087499
预防性维修识别码：项目经理10122670
DOI（操作界面）： 10.1038/s42003-023-04821-2

摘要

胶质瘤是一种高度侵袭性和化疗耐药的癌症，治疗起来很有挑战性。慢性炎症是胶质瘤进展的关键驱动因素，因为它促进炎症通路的异常激活，如NF-κB信号传导，从而驱动癌细胞侵袭和血管生成。NF-κB因子通常与其家族成员二聚体，但据报道，它们与其他致癌因子的混杂相互作用可促进新靶基因的转录和功能。这里，我们表明非规范NF-κB激活直接调节ETS1启动子处的p52，激活其表达。这以胶质瘤特异性的方式影响ETS1的基因组和转录景观。我们进一步表明，增强的非规范NF-κB信号传导促进p52和ETS1的共同定位，导致非κB和/或非ETS胶质瘤基因的转录激活。我们的结论是，p52诱导的ETS1在胶质瘤细胞中过度表达，重塑了p52和ETS1的全基因组调控网络，以转录方式推动癌症进展。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

**图1。p52激活重塑胶质瘤细胞中ETS1 DNA结合动力学。**
一基因组浏览器视图*ETS1型*未经处理和TWEAK处理的U-87 MG细胞中的基因位点和p52 ChIP-seq轨迹。TWEAK激活后，p52与*ETS1型*发起人。b条在神经胶质瘤细胞系中，当NF-κB/p52通过TWEAK暴露而被激活时，通过蛋白质印迹分析ETS1蛋白的表达。**c（c）**未经处理和TWEAK处理的U-87 MG细胞中ETS1 DNA结合峰的基因组分布。d日未经处理和TWEAK处理的U-87 MG细胞中ETS1的DNA结合动力学。每个区域的信号强度（±1 kb）表示为一个热图，右侧显示了TWEAK处理后获得、丢失或常见ETS1峰信号的平均对数倍变化。**e（电子）**U-87 MG细胞中富含ETS1基序的热图表示，有和没有TWEAK诱导的NF-κB/p52激活。**（f）**热图描绘了TCGA Pan-cancer ATAC-seq数据集中TWEAK激活后ETS1区域的染色质可及性信号。神经胶质瘤患者样本（LGG脑低级别胶质瘤、GBM多形性胶质母细胞瘤）的ATAC-seq信号标记在黄色虚线框中。TCGA研究缩写可在https://gdc.cancer.gov/resources-tcga-users/tcga-code-tables/tcga-study缩写.

**图2。p52驱动的ETS1改变了RNA聚合酶II的募集和胶质瘤细胞的转录图谱。**
一火山图描绘了NF-κB/p52激活后RNA聚合酶II与ETS1结合的差异。b条NF-κB/p52激活后显著上调的RNA聚合酶II位点的DNA结合热图以及*NFKB2型*和*ETS1型*杜兰特。**c（c）**热图描绘了NF-κB/p52激活后ETS1依赖性、显著上调的基因。d日条形图描绘了ETS1和p52依赖性差异表达基因（DEGs）以及ETS1依赖性和p52独立性DEGs中丰富的GO项。

**图3。p52通过ETS1促进胶质瘤细胞的侵袭和增殖。**
一增殖分析图描述了U-87 MG和U-251 MG中相对于0小时计数的平均细胞数（平均值±s.d）*NFKB2型*和*ETS1型*KD细胞有和没有TWEAK诱导的NF-κB/p52活化。所示数据代表n个 = 3个生物复制。b条在U-87 MG和U-251 MG中进行Transwell侵袭试验*ETS1型*经TWEAK处理和未经TWEAK处理的KD细胞。来自的代表性图像n个 = 显示了3个生物复制品。比例尺：400µm。代表性曲线描绘了五个区域内入侵细胞的平均数量（平均值±标准差）。描述注射到表达CRISPR对照的小鼠中的U-87 MG细胞的平均肿瘤体积（平均值±s.d）的代表性曲线图，*NFKB2型*KD或*ETS1型*KD和过度表达控制或TWEAKc（c）超过35天，以及d日第35天。所示数据代表n个 = 4只小鼠。双向方差分析用于所有统计分析，其中**P（P）* < 0.05; ***P（P）* < 0.01; ****P（P）* < 0.001.

**图4。ETS1调节p52的全基因组结合。**
一TWEAK处理后U-87 MG细胞p52的DNA结合动力学*ETS1型*杜兰特。维恩图描述b条p52和ETS1之间的合作站点数量，以及**c（c）**p52:ETS1共结合位点丢失的数量*ETS1型*杜兰特。d日RNA-seq轨迹和p52、ETS1和RNA pol II ChIP-seq轨迹*ERN1号机组*NF-κB/p52激活后的启动子以及*NFKB2型*和*ETS1型*杜兰特。观察到的基因组变化*ERN1号机组*启动子标记在红框中。使用GRCh38组件。**e（电子）**通过western blotting分析NF-κB/p52激活后U-87 MG和U-251 MG细胞系中p100/p52、ETS1和IRE1α蛋白的表达*NFKB2型*和*ETS1型*杜兰特。将涉及U-251 MG细胞的western blot同时在两个blot上进行，并加载相同数量的蛋白质。每个印迹上探测到的蛋白质显示在印迹1和印迹2下。

**图5。p52:ETS1协同作用通过IRE1α促进胶质瘤细胞的侵袭和增殖。**
一通过western blotting分析IRE1α蛋白表达，验证shRNA-介导的抑制*IRE1α*在U-87 MG和U-251 MG细胞中。b条图中描述了U-87 MG和U-251 MG sh中相对于0 h的平均细胞数（平均值±s.d）*IRE1α*.c（c）在U-87 MG和U-251 MG sh中进行Transwell侵袭试验*IRE1α*细胞。来自的代表性图像n个 = 显示了3个生物复制品。比例尺：400µm。图（右）显示了五个区域内入侵细胞的平均数量（平均值±标准差）。在有无TWEAK治疗的情况下，对所有功能实验进行比较。所有统计分析均采用双向方差分析**P（P）* < 0.05; ***P（P）* < 0.01; ****P（P）* < 0.001.

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