ASXL1/2 mutations and myeloid malignancies

doi:10.1186/s13045-022-01336-x

审查

。2022年9月6日；15(1):127.

doi:10.1186/s13045-022-01336-x。

ASXL1/2突变与髓系恶性肿瘤

爱德华·A·麦地那¹, 卡罗琳·R·德尔马², 杨凤春^三 4

附属公司

¹美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心病理与实验医学系血液病理科，Joe R.和Teresa Lozano Long医学院，地址：7703 Floyd Curl Drive，San Antonio，TX，78229-3900。medinae2@uthscsa.edu。
²美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心病理与实验医学系血液病理科，Joe R.和Teresa Lozano Long医学院，地址：7703 Floyd Curl Drive，San Antonio，TX，78229-3900。
^三美国德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯健康大学圣安东尼奥分校，Joe R.和Teresa Lozano Long医学院，细胞系统与解剖系，邮编78229。
⁴美国德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯健康大学梅斯癌症中心，邮编78229。

PMID： 36068610
预防性维修识别码： PMC9450349
内政部： 10.1186/s13045-022-01336-x

审查

ASXL1/2突变与髓系恶性肿瘤

爱德华·A·麦地那等。血液肿瘤杂志。 2022。

。2022年9月6日；15(1):127.

doi:10.1186/s13045-022-01336-x。

作者

爱德华·A·麦地那¹, 卡罗琳·R·德尔马², 杨凤春^三 4

附属公司

¹美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心病理与实验医学系血液病理科，Joe R.和Teresa Lozano Long医学院，地址：7703 Floyd Curl Drive，San Antonio，TX，78229-3900。medinae2@uthscsa.edu。
²美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心病理与实验医学系血液病理科，Joe R.和Teresa Lozano Long医学院，地址：7703 Floyd Curl Drive，San Antonio，TX，78229-3900。
^三美国德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯健康大学圣安东尼奥分校，Joe R.和Teresa Lozano Long医学院，细胞系统与解剖系，邮编78229。
⁴美国德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯健康大学梅斯癌症中心，邮编78229。

PMID： 36068610
预防性维修识别码： PMC9450349
内政部： 10.1186/s13045-022-01336-x

摘要

髓系恶性肿瘤是通过遗传和表观遗传学改变的积累发展起来的，这些改变失调造血干细胞（HSC）的自我更新，刺激HSC增殖并导致分化缺陷。表观遗传调节剂的多梳组（PcG）和三胸组（TrxG）起拮抗作用，调节干细胞功能关键基因的表达。编码这些蛋白质的基因，以及与之相互作用或影响其在染色质中占有率的蛋白质，在髓系恶性肿瘤中经常发生突变。PcG和TrxG蛋白受三胸和多囊（ETP）蛋白增强子调控。ASXL1和ASXL2是组装染色质修饰复合物和转录因子的ETP蛋白。ASXL1突变经常发生在髓系恶性肿瘤中，并与不良预后有关，而ASXL2突变经常发生在t（8；21）/RUNX1-RUNX1T1的AML中，而在其他髓系恶性肿瘤亚型中发生的频率较低。在此，我们通过总结小鼠模型系统的发现并讨论其潜在的分子机制，综述了ASXL1和ASXL2在正常和恶性造血中的作用。

关键词：ASXL1/2；表观遗传调控；造血；造血干细胞；他的白血病发生；髓样恶性肿瘤。

PubMed免责声明

利益冲突声明

所有作者都没有要声明的利益冲突。

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
ASXL家族的保守域。N端ASXN结构域、ASXH和ASXM结构域以及C端植物同源结构域（PHD）在ASXL家族中高度保守。ASXN中的HARE-HTH基序是一个假定的DNA结合域。ASXH域包含一个DEUBAD域，该域激活BAP1以氘化H2AK119。ASXM2结构域中的LVxxLL基序是核激素受体（NHR）的结合基序，而C末端PHD结构域是一个假定的组蛋白再认知模块

图2
急性髓系白血病伴骨髓增生异常相关改变（急性单核细胞亚型）伴间质del13q，*ASXL1标准*突变（c.1900_p.Glu635fs），*运行NX1*突变（c.805+2 T>A），以及两个*美国国家科学院*突变（NRAS c.182A>G，p.Gln61Arg和NRAS c.35G>A，p.Gly12Asp）。A类血涂片中有髓系母细胞、单核细胞、几个前单核细胞/异常单核细胞，偶尔有异常增生的中性粒细胞。高倍血涂片显示B类髓系母细胞和前单核细胞/异常单核细胞，C类发育异常的中性粒细胞-节段减少和粒下（黑色箭头），以及异常大和粒下血小板（红色箭头），以及D类化疗后白血病急变引起的红细胞吞噬作用

图3
ASXL1/2和多蛋白复合物通过组蛋白修饰调节基因表达。ASXL1和ASXL2分别与组蛋白甲基转移酶EZH1/2、SUZ12、EED和RbAp46/48结合，形成一个复合物（即PRC2），识别H2AK119Ub1和甲基化物H3K27（H3K27me1/2/3），导致靶基因沉默。PRC1复合物含有一种E3泛素连接酶，该连接酶使H2AK119单泛素化（H2AK119Ub1）。典型PRC1（cPRC1）的CBX蛋白与H3K27me3结合，从而实现H2AK119Ub1沉积，并与核小体相互作用，实现染色质致密化和转录抑制。变种PRC1（vPRC1）通过RYBP或YAF2识别H2AK119Ub1，以繁殖H2AK119Ub1。PR-DUB复合物由ASXL1或ASXL2、氘化酶BAP1和各种相互作用的蛋白质组成，氘化物H2AK119Ub1导致靶基因的去表达。损失*Asxl1型*在HSC/HPC中，已显示可导致H3K27me3的整体缺失和致白血病基因的表达增加。*ASXL1标准*截断突变导致过度活跃的突变ASXL1/BAP1复合物，耗尽H2AK119Ub1，导致H3K27me3缺失和白血病基因表达增加。HSC/HPC中ASXL2缺失导致H3K27me3水平轻微降低

图4
通过MLL3/MLL4 COMPASS和MLL5激活ASXL1/2和trithorax基因。MLL3/MLL4 COMPASS由H3K4甲基转移酶活性所需的蛋白质WRAD复合物（WDR5、ASH2、RBBP5和DPY30），以及NCOA6、PA1、BAP1（与ASXL1或ASXL2相互作用）和H3K27脱甲基酶UTX组成。ASXL1与OGT1和HCFC1相互作用形成复合物，与MLL5协作进行H3K4的三甲基化。MLL3/MLL4在增强子处沉积H3K4me1，UTX脱甲基H3K27，MLL5沉积H3K4me3促进转录激活

图5
髓系恶性肿瘤突变型ASXL1的治疗靶向性。突变的ASXL1（MT-ASXL1）稳定BAP1，导致MT-ASXL1/BAP1复合物过度活跃，表明对白血病基因座的定位增加，随后抑制性H2AK119Ub1和H3K27me3减少。靶向BAP1可降低MT-ASXL1/BAP1复合物的致白血病性。MT-ASXL1/BAP1复合物还可使AKT稳定，并通过AKT/mTOR途径增强信号传导，导致HSC/HPC功能障碍、不确定潜能克隆造血（CHIP）和白血病发生风险增加。mTOR（即雷帕霉素）的药理抑制可消除异常造血。MT-ASXL1与溴代多巴胺相关蛋白4（BRD4）相互作用，导致H3异常乙酰化（例如H3K27和H3K122Ac），与开放染色质和活性转录相关的标记，导致白血病基因激活和HSC/HPC功能障碍。BET溴代多巴胺抑制剂（BETis）降低H3K122Ac和H3K27Ac水平，并使HSC/HPC功能正常化

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