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.2022年9月1日；71(9):1834-1841.
doi:10.2337/dbi22-0003。

INSP3R1对肝脏脂质和葡萄糖代谢的调节

瑞秋·J·佩里
审查

INSP3R1对肝脏脂质和葡萄糖代谢的调节

瑞秋·J·佩里. 糖尿病. .

摘要

随着肥胖症和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的流行及其在美国和世界范围内的下游后果，包括脂肪性肝炎、肝硬化和2型糖尿病，迫切需要新的治疗方法来治疗这些破坏性疾病。一个世纪以来，胰高血糖素被认为是一种提高血糖的激素，并被明确证明对1型和2型糖尿病患者的空腹和餐后高血糖都有影响，它不太可能成为改善代谢综合征患者健康状况的目标。然而，我们小组和其他人最近的研究发现，胰高血糖素作为治疗NAFLD、改善胰岛素敏感性和改善脂质状况的潜在手段，发挥了意想不到的作用。我们提出了一种统一的钙依赖性机制来解释胰高血糖素对刺激肝糖异生和增强肝线粒体氧化的作用：通过肌醇1,4,5-三磷酸受体1型（INSP3R1）发出信号，胰高血糖激素激活磷脂酶C（PKC）/蛋白激酶a（PKA）增强脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）依赖性肝内脂肪分解的信号转导，进而通过丙酮酸羧化酶的变构激活增加胞浆糖异生。同时，在线粒体中，通过线粒体相关膜转移的钙激活了三羧酸循环中的几种脱氢酶，这与线粒体能量消耗的增加和异位脂质的减少有关。该模型表明，胰高血糖素或其他INSP3R1拮抗剂的短期循环治疗有望成为NAFLD患者重置脂质稳态的一种手段。

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图1
图1
胰高血糖素通过激活INSP3R1信号刺激糖异生和线粒体氧化的机制的简化观点。使用BioRender创建的图形(https://biorender.com网站). 线粒体相关膜；P、 磷酸化；PC，丙酮酸羧化酶。
图2
图2
持续和短暂高胰高血糖素血症对NAFLD和血糖浓度的拟议影响。使用BioRender创建的图形(https://biorender.com网站).
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