Lamin B1 deletion in myeloid neoplasms causes nuclear anomaly and altered hematopoietic stem cell function

doi:10.1016/j.stem.2022.02.010

.2022年4月7日；29（4）：577-592.e8。

doi:10.1016/j.stem.2022.02.010。 Epub 2022年3月11日。

髓系肿瘤中的层粘连蛋白B1缺失导致核异常和造血干细胞功能改变

附属公司

¹华盛顿大学医学系血液科，华盛顿州西雅图，邮编98195。
²美国宾夕法尼亚州匹兹堡市卡内基梅隆大学计算生物学系，邮编15213。
^三华盛顿大学实验室医学部，西雅图，WA 98195，美国。
⁴美国西雅图华盛顿大学医学部血液科，邮编98195；美国华盛顿大学分子和细胞生物学项目，西雅图，WA 98195。
⁵美国西雅图华盛顿大学医学部血液科，邮编98195；美国华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部，邮编98109。
⁶美国西雅图华盛顿大学医学部血液科，邮编98195；美国加利福尼亚大学欧文分校赵氏家庭综合癌症中心血液/肿瘤科，加利福尼亚州欧文92617；美国华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部，邮编98109。
⁷美国华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床移植研究部，邮编98109。
⁸美国西雅图华盛顿大学医学部血液科，邮编98195；美国华盛顿大学基因组科学系，西雅图，WA 98195。
⁹美国西雅图华盛顿大学医学部血液科，邮编98195；美国华盛顿大学干细胞与再生医学研究所，西雅图，WA 98195。
¹⁰美国西雅图华盛顿大学医学部血液科，邮编98195；华盛顿大学基因组科学系，西雅图，WA 98195，美国；华盛顿大学干细胞与再生医学研究所，西雅图，WA 98195，美国。电子地址：doulatov@uw.edu。

PMID： 35278369
预防性维修识别码： PMC9018112型
内政部： 2016年10月10日/j.stem.2022.02.010

髓系肿瘤中的层粘连蛋白B1缺失导致核异常和造血干细胞功能改变

安德烈亚·赖利等。细胞干细胞. 2022.

.2022年4月7日；29（4）：577-592.e8。

doi:10.1016/j.stem.2022.02.010。 Epub 2022年3月11日。

附属公司

¹美国西雅图华盛顿大学医学部血液科，邮编98195。
²美国宾夕法尼亚州匹兹堡市卡内基梅隆大学计算生物学系，邮编15213。
^三华盛顿大学实验室医学部，西雅图，WA 98195，美国。
⁴美国西雅图华盛顿大学医学部血液科，邮编98195；美国华盛顿大学分子和细胞生物学项目，西雅图，WA 98195。
⁵华盛顿大学医学系血液科，华盛顿州西雅图，98195，美国；美国华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部，邮编98109。
⁶美国西雅图华盛顿大学医学部血液科，邮编98195；美国加利福尼亚大学欧文分校赵氏家庭综合癌症中心血液/肿瘤科，加利福尼亚州欧文92617；美国华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部，邮编98109。
⁷美国华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床移植研究部，邮编98109。
⁸美国西雅图华盛顿大学医学部血液科，邮编98195；美国华盛顿大学基因组科学系，西雅图，WA 98195。
⁹美国西雅图华盛顿大学医学部血液科，邮编98195；美国华盛顿大学干细胞与再生医学研究所，西雅图，WA 98195。
¹⁰美国西雅图华盛顿大学医学部血液科，邮编98195；华盛顿大学基因组科学系，西雅图，WA 98195，美国；华盛顿大学干细胞与再生医学研究所，西雅图，WA 98195，美国。电子地址：doulatov@uw.edu。

PMID： 35278369
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内政部： 2016年10月10日/j.stem.2022.02.010

摘要

核形态异常是恶性细胞广泛用于癌症诊断的标志。Pelger-Huét异常（PHA）是髓系肿瘤（MNs）中性粒细胞核形态的常见异常，其分子病因不明。我们发现，染色体5q上编码的核层粘连蛋白B1（LMNB1）的缺失（MNs中经常缺失）会导致与恶性肿瘤相关的核形态和人类造血干细胞（HSC）功能缺陷。LMNB1缺陷改变基因组组织，导致HSC体外和体内扩增、淋巴细胞承诺受损的髓系分化以及DNA损伤修复缺陷导致的基因组不稳定性。MNs患者中性粒细胞的核形态异常与跨越LMNB1位点的5q缺失相关，而在正常和5q缺失的中性粒细胞中，层粘连蛋白B1的缺失是必要的，也足以导致PHA。因此，LMNB1缺失导致获得性PHA，并通过基因组组织将异常核形态与HSC和祖细胞命运决定联系起来。

关键词：三维基因组；5q删除；基因组不稳定性；造血干细胞和祖细胞；谱系决定；髓样肿瘤；中性粒细胞；核层粘连蛋白；核形态。

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利益冲突声明

利益声明作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1。 — **图1.拉明B1缺失促进自我更新和髓系分化*在体外*.**
**答：。** *LMNB1型*mRNA表达（log₂RPKM）与CD34相比⁺来自匹配健康对照的HSPC或骨髓单个核细胞（MNC）；n=442份AML样本，13份CD34⁺样本，19个跨国公司样本****对<0.0001，单因素方差分析，平均值±标准偏差。B。实验工作流程示意图*LMNB1型*CB或PB CD34中的击倒⁺单元格，以及*LMNB1型*del5q CD34+AML细胞中ORF的表达。**C、。**shRNAs靶向转导PB HSPCs中Lamin B1蛋白的表达*LMNB1型*（磅1^中间或LB1^润滑油)相对于HSP90控制。2个实验的平均值±SD。D类.控制的集落形成潜能，LB1^中间或LB1^润滑油每1000 CD34的CB HSPC⁺细胞。BFU/CFU-E=红系，G=粒细胞，M=巨噬细胞，GEMM=混合血统，nh=未血红蛋白化的红系。LB1的n=6和n=2实验的平均值±SD^润滑油和LB1^中间分别；组间无统计学差异，双向方差分析。电子每1000个初级CB HSPC的次级CFU菌落数。2-3个实验的平均值±SD*对=0.011，单向方差分析。**F、 G公司**CD34的频率⁺对照组LB1培养11天后的细胞^中间，或LB1^润滑油CB HSPC。CD34型⁺CD38型⁻=HSC和多能祖细胞，CD34⁺CD38型⁺=承诺的祖先。定量（F）和代表性流量图（G）显示n=2个实验的平均值±SD*对=0.016（对于LB1）^润滑油在CD34中⁺CD38型⁻分数和**对=0.0034（对于LB1）^中间在CD38中⁺CD38型⁺分数，双向方差分析。**H、我**骨髓细胞（CD11b）的频率⁺)或淋巴NK细胞（CD56⁺)或B细胞（CD19⁺)500个对照组的MS-5基质共培养4周后，LB1^中间，或LB1^润滑油CB HSPC。定量（H）和代表性流量图（I）显示n=2个实验的平均值±SD*对<0.035, **对所有比较均<0.005，双向方差分析。J型每1000 CD34原代del5q AML细胞的集落形成潜能⁺用对照或*LMNB1型*ORF（+LMNB1）慢病毒。n=4例AML患者样本，配对比率t吨-测试**对=0.0053.K（K）差异表达基因的火山图（DEGs；log₂倍数变化>0.5（UP）或<−0.5（DN），对<0.01）在对照组或LB1中^润滑油CB HSPC。**L（左）**.对照组与LB1组GSEA分析中人类HSC和祖细胞基因签名的富集分数（Laurenti等人，2013）和Hallmark基因集^润滑油CB HSPC，FDR q<0.05。另请参见图S1和图S2。

图2。 — **图2：拉明B1缺失促进髓系造血体内.**
**答：。**控制或LB1雕刻^润滑油将CB HSPC移植到NSG小鼠体内。小鼠移植14周，人细胞移植测定为人CD45的%⁺总骨髓细胞的转导细胞。2个独立实验的平均值±SEM，对照组n=14只小鼠，LB1组n=12只小鼠^润滑油; *对=0.023，韦尔奇氏t吨-测试。**B、 C类**CD33的频率⁺髓细胞和CD19⁺B细胞占人类CD45的百分比⁺细胞植入。定量（B）和代表性流图（C）显示n=2个独立实验的平均值±SD，n=14只对照小鼠，n=12只LB1小鼠^润滑油; *对两组均<0.025，Welch’st吨-测试。**D、 E类**.人类HSPC人群的频率占人类CD34的百分比⁺细胞移植后14周。2个独立实验的平均值±SD，每个条件由来自5只同等植入小鼠的细胞组成。定量（D）和流式细胞术门控策略（E）如所述（Doulatov等人，2010）。

图3。 — **图3人类HSC分化的单细胞分析体内.**
A类.人控与LB1联合UMAP^润滑油CD34型⁺HSPC经筛选和聚集后植入NSG小鼠（分辨率=6×10⁻⁴)使用Monocle 3 R包。单元格按原始数据集着色（控制=深灰色，LB1^润滑油=淡蓝色）和簇（轮廓）根据已知谱系标记的表达进行手动注释。B类.相对表达式（log₁₀)联合UMAP上的关键造血谱系标志物；黄色=最高表达水平（2.5），紫色=最低表达水平（0），灰色=未检测到转录本。C类基于合并数据集与使用SingleR包的人类血细胞图谱数据集的转录比较，指定预测细胞类型身份的UMAP。由Monocle 3确定的推断伪时间轨迹覆盖在图上。D类相对频率（对数₂LB1中HSC和祖细胞的折叠变化^润滑油基于无偏SingleR分析的对照HSPCs。电子.单个对照组或LB1中髓系和淋巴系决定因子表达的小提琴图^润滑油SingleR预测的LMPP。中间表达式显示为白点。另请参见图S3。

图4。 — **图4：层粘连蛋白B1缺失损害MDS衍生细胞的DNA损伤修复。**
A类MDS患者CD34的iPSC重新编程示意图⁺HSPCs及其衍生物*TP53型*^+/R209英尺（TP53）和*TP53型*^+/R209英尺;del5q（TP53；del5q）iPSC-MDS HPC。B类.LMNB1型MDS HPC mRNA表达，2个重复的平均值±SDTP53型^+/R209英尺（TP53）和4个重复TP53；del5q，删除*对<0.04,t吨-测试。C类层粘连蛋白B1的表达*TP53型*^+/R209英尺（TP53）和TP53；del5q MDS HPC，通过控制（+ctrl）或*LMNB1型*ORF（+LMNB1）慢病毒；2个重复的平均值±SD**对=0.0034.D类.TP53的GSEA分析中DNA损伤相关基因集的富集分数^+/R209英尺（TP53）与TP53；del5q MDS HPC和控制与LB1^润滑油CB HSPC，所有比较的FDR q<0.05。**E.公司。**微核率*TP53型*^+/2009年版（TP53）和TP53；莫那斯特罗或诺卡唑治疗后的del5q HPC。2-3次实验的平均值±SD，每种条件下>230个细胞，诺康唑**对<0.001，韦尔奇t检验，ns=无统计学意义。**F、 G.公司。**TP53中照射前（无IR）和照射后30分钟的γ-H2AX和53BP1病灶数；del5q MDS HPC表示控制或*LMNB1型*ORF（+LMNB1）。γ-H2AX病灶定量（F）和代表性图像定量（G）。箱线图显示n=2个组合实验的中位数和四分位数，每个条件>300个细胞，对<0.0001，Mann-Whitney试验。比例尺=10μm。**H、我**.对照组或LB1照射30分钟和5小时后γ-H2AX病灶数量^润滑油CB热休克蛋白。γ-H2AX和核层粘连蛋白B1水平的定量（H）和代表性染色（I）。箱线图显示n=3个组合实验的中位数和四分位数，每个条件>300个细胞****对<0.0001，Mann-Whitney试验。比例尺=10μm。另请参见图S4。

图5。 — **图5：层蛋白B1的缺失改变了3D染色质组织。**
A类对照组或LB1的A和B隔间得分^润滑油代表性基因组区域上的CB HSPC（染色体5：80–130 Mb）。蓝色表示PC1（A腔室）中的正信号，灰色表示PC2（B腔室）的负信号。来自2个合并副本的数据。B类与LB1相比，对照组在A和B隔室之间切换的基因组区域或没有切换隔室的区域的比例^润滑油CB HSPC。来自2个合并副本的数据。C类.对照组和LB1的基因组距离上的平均全基因组Hi-C接触频率（深度归一化）的最佳拟合线^润滑油CB HSPC；100 kb分辨率。**D-F公司**.控制或LB1的联系矩阵^润滑油CB HSPC位于*EBF1（EBF1）*（D），*HOXB型*（E），以及*CEBPB公司*（F）基因座。控制：控制右上角三角形中的触点；观察到：LB1^润滑油左下角三角形中的触点。HOMER调用的有效循环用蓝色正方形表示。mRNA表达显示在右侧，2个重复的平均值±SD。原始Hi-C矩阵信号产生的虚拟4C轨迹表示启动子和增强子区域的相互作用信号。来自CD34的CTCF ChIP-seq轨道⁺脐血HSPC表示CTCF结合区和环锚定区。另请参见图S5。

图6。 — **图6：拉明B1缺失导致MDS/AML患者出现假阳性反应。**
A类MDS患者中性粒细胞核形态异常评分（5q/*LMNB1型*删除）或控制（不带5q的MDS/*LMNB1型*删除）。病理学评分根据双叶或单叶PHA中性粒细胞的百分比计算，如下所示：0（未检测到），1（1-9%），2（10-25%），3（>25%）。韦尔奇近似t吨-测试**对=0.008，平均值±SD。B类MDS病例比例（5q/*LMNB1型*删除）或控制（无5q/*LMNB1型*缺失）与异常的双叶或单叶PHA中性粒细胞。费希尔精确测试对=0.0028.C类.来自对照组的中性粒细胞中核叶的数量，LB1^中间，或LB1^润滑油CB HSPC。中性粒细胞定量（左）和代表性May-Grunwald-Giemsa染色（右）。ANOVA Kruskal-Wallis检验，LB1的n=5个实验^润滑油，n=2个LB1实验^中间, ****对<0.0001.D类.中性粒细胞表现出来自对照LB1的经典双倍“哑铃形”Pelger-Huet核形态的频率^中间，或LB1^润滑油CB HSPC。2-5个实验的平均值±SD**对两个LB1均<0.01^中间和LB1^润滑油,t吨-测试。**E、 F、。**对照和LB1基因组距离上平均染色体1（E）或全基因组（F）Hi-C接触频率（深度标准化）的最佳拟合线^润滑油CB HSPC和中性粒细胞；100 kb分辨率。右：代表性基因组区域（chr.1p）的接触热图，分辨率为500kb；颜色表明中性粒细胞和热休克蛋白细胞接触的差异。该框表示LB1中长程相互作用增加的区域^润滑油与对照组中性粒细胞相比。**G公司**来源于TP53的中性粒细胞中的核瓣的数量；del5q MDS HPC过度表达控制或*LMNB1型*ORF公司。定量（左）和代表性May-Grunwald-Giemsa染色中性粒细胞（右）。Mann-Whitney测试，2个实验****对<0.0001. 另请参见图S6。

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MDS/AML伴del5q：后天性“层粘连病”？
Papapetrou EP公司。 Papapetrou EP公司。细胞干细胞。2022年4月7日；29(4):498-499. doi:10.1016/j.stem.2022.03.008。细胞干细胞。2022 PMID：35395184 免费PMC文章。

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理解和认识Pelger-Huét异常。
Colella R，Hollensead南卡罗来纳州。 Colella R等人。美国临床病理学杂志。2012年3月；137(3):358-66. doi:10.1309/AJCP3G8MDUXYSCID。美国临床病理学杂志。2012 PMID：22338047 审查。
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编码层粘连蛋白B受体的基因突变会导致粒细胞的核形态发生改变（Pelger-Huét异常）。
霍夫曼K、德雷格CK、奥林斯AL、奥林斯DE、舒尔茨LD、幸运B、卡尔H、卡普斯R、米勒D、瓦亚A、阿兹纳尔J、Ware RE、索特洛·克鲁兹N、林德纳TH、赫尔曼H、里斯A、斯珀林K。霍夫曼K等人。自然遗传学。2002年8月；31(4):410-4. doi:10.1038/ng925。Epub 2002年7月15日。自然遗传学。2002 PMID：12118250

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Manda NK、Golla U、Sesham K、Desai P、Joshi S、Patel S、Nalla S、Kondam S、Singh L、Dewansh D、Manda H、Rokana N。 Manda NK等人。细胞。2023年2月23日；12(5):706. doi:10.3390/cells12050706。细胞。2023 PMID：36899842 免费PMC文章。审查。
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1. Arber DA、Orazi A、Hasserjian R、Thiele J、Borowitz MJ、Le Beau MM、Bloomfield CD、Cazzola M和Vardiman JW（2016）。世界卫生组织髓系肿瘤和急性白血病分类2016年修订版。血液127、2391–2405。10.1182/血液-2016-03-643544。-内政部-公共医学
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