Lamin B1 sequesters 53BP1 to control its recruitment to DNA damage

doi:10.1126/sciadv.abb3799

.2021年8月27日；7（35）：eabb3799。

doi:10.1126/sciadv.abb3799。打印日期：2021年8月。

拉明B1封存53BP1，以控制其对DNA损伤的补充

附属公司

¹巴黎大学和巴黎萨克雷大学，INSERM，iRCM/IBFJ，CEA，UMR StabilitéGénétique，Cellules Souches et Radiations，F-92265 Fontenay-aux-Roses，法国。
²“DNA修复和老化”团队，iRCM/IBFJ，DRF，CEA，法国。
^三基因工程与表达平台（CIGEX），iRCM，DRF，CEA，Fontenay-aux-Roses，法国。
⁴成像平台，iRCM，DRF，CEA，F-92265 Fontenay-aux-Roses，法国。
⁵“放射病理学”团队，iRCM/IBFJ，DRF，CEA，法国。
⁶巴黎大学和巴黎萨克雷大学，iRCM/IBFJ，CEA，UMR StabilitéGénétique Cellules Souches et Radiations，“遗传不稳定性研究”团队，F-92265 Fontenay-aux-Roses，法国。
⁷法国巴黎大学萨克雷分校CEA细胞综合生物学研究所（I2BC）结构生物学和放射生物学实验室，F-91190 Gif-sur-Yvette，法国。
⁸美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院医学部。
⁹巴黎大学和巴黎萨克雷大学，INSERM，iRCM/IBFJ，CEA，UMR StabilitéGénétique，Cellules Souches et Radiations，F-92265 Fontenay-aux-Roses，法国。pascale.bertrand@cea.fr。

PMID： 34452908
预防性维修识别码： PMC8397269号
内政部： 10.1126/sciadv.abb3799

拉明B1封存53BP1，以控制其对DNA损伤的补充

劳雷·埃图尔诺等。科技进步. 2021.

.2021年8月27日；7（35）：eabb3799。

doi:10.1126/sciadv.abb3799。打印日期：2021年8月。

附属公司

¹巴黎大学和巴黎萨克雷大学，INSERM，iRCM/IBFJ，CEA，UMR StabilitéGénétique，Cellules Souches et Radiations，F-92265 Fontenay-aux-Roses，法国。
²“DNA修复和老化”团队，iRCM/IBFJ，DRF，CEA，法国。
^三基因工程与表达平台（CIGEX），iRCM，DRF，CEA，Fontenay-aux-Roses，法国。
⁴成像平台，iRCM，DRF，CEA，F-92265 Fontenay-aux-Roses，法国。
⁵“放射病理学”团队，iRCM/IBFJ，DRF，CEA，法国。
⁶巴黎大学和巴黎萨克雷大学，iRCM/IBFJ，CEA，UMR StabilitéGénétique Cellules Souches and Radiation，“遗传不稳定性研究”团队，F-92265 Fontenay aux Roses，法国。
⁷法国巴黎大学萨克雷分校CEA细胞综合生物学研究所（I2BC）结构生物学和放射生物学实验室，F-91190 Gif-sur-Yvette，法国。
⁸美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院医学部。
⁹巴黎大学和巴黎萨克雷大学，INSERM，iRCM/IBFJ，CEA，UMR StabilitéGénétique，Cellules Souches et Radiations，F-92265 Fontenay-aux-Roses，法国。pascale.bertrand@cea.fr。

PMID： 34452908
预防性维修识别码： PMC8397269号
内政部： 10.1126/sciadv.abb3799

摘要

双品牌断裂（DSB）是有害的损伤，也是基因组不稳定的主要原因。研究表明，核膜与DNA损伤反应之间存在联系。在这里，我们发现核包膜的主要成分层粘连蛋白B1与53BP1蛋白直接相互作用，53BP1蛋白在DSB修复中起着关键作用。这种相互作用在DNA损伤后分离。拉明B1过度表达阻碍53BP1募集到DNA损伤部位，导致DNA损伤持续存在，非同源末端连接缺陷和对DSB敏感性增加。通过对层粘连蛋白B1和53BP1之间相互作用域的鉴定，我们可以证明53BP1募集的缺陷和层粘连基因B1过度表达后DSB的持续存在是由于层粘连分子B1隔离53BP1所致。这项研究强调了层粘连蛋白B1是一个控制损伤后53BP1向DNA损伤部位募集的因子。

PubMed免责声明

数字

**图1。增强了层粘连B1过度表达细胞的遗传毒性应激敏感性和增加了DSB的形成。**
(A类)γ射线照射后对照组（Ctrl）和层粘连蛋白B1过度表达细胞（LMNB1）的克隆存活曲线。转染48小时后，细胞被镀（每孔六孔板100、500、1000或2000个细胞）并照射（Cs137、0.5、1或2 Gy，1.77 Gy/min；iBL637辐照器）。8至11天后，细胞集落被龙胆紫染色并计数。多个t吨测试*P（P）*值**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.005. (B类)在细胞收获前24小时，在基础条件（NI）或照射（2Gy）下，对层粘连蛋白B1过表达细胞或对照细胞制备的中期铺展中的染色体畸变进行评分。柱状图显示每个中期的平均染色单体断裂数[n个=89（控制，NI）n个= 98; （LMNB1，NI）；n个=94（Ctrl，IR）；和n个=94（LMNB1，IR）]。左图显示了层粘连蛋白B1过度表达细胞中染色体的染色单体断裂示例。(C类)转染48小时后，对对照细胞和层粘连B1过度表达细胞的基础γH2AX病灶和蛋白质水平进行分析。用Western blot（左上）分析γH2AX蛋白水平，并用ImageJ（右上）对三个独立实验进行定量。左下和右下面板分别显示了γH2AX病灶的代表性图像和免疫荧光染色定量。比例尺，10μm。(D类)对照（Ctrl）和层粘连蛋白B1过度表达（LMNB1）细胞照射（0.5 Gy）后IR诱导的γH2AX病灶动力学分析。利用Metamorph软件对四个独立实验中的γH2AX病灶进行计数。对于（C）和（D），层粘连蛋白B1过度表达的细胞分为两类：表达中度（高达五倍）或更高（超过五倍）层粘连肽B1的细胞。对于（B）、（C）和（D），未成对t吨测试*P（P）*值**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.005; ****P（P）*< 0.0001. 误差线，SEM。

**图2。Lamin B1过度表达降低NHEJ效率。**
(A类)染色体内底物（左）：报告基因编码膜抗原H2Kd和CD4。在巨核酶I-SceI表达之前，CD4距离CMV启动子太远，无法表达。I-SceI位点位于含有H2Kd基因的片段侧面。经I-SceI巨核酸酶切割后，DNA末端的重新连接可导致CMV启动子与CD4片段直接连接，从而通过流式细胞术监测CD4的表达。Western blot分析（右）显示层粘连蛋白B1过度表达，I-SceI和I-SceI+LMNB1条件下的I-Sce1表达水平相等。(B类)对照组和层粘连蛋白B1过度表达细胞中的NHEJ事件频率。CD4阳性细胞荧光激活细胞分选定量（NHEJ事件）的一个例子显示在对照和层粘连蛋白B1–过表达细胞中（左）。NHEJ事件的频率（CD4⁺)在层粘连蛋白B1中，相对于对照细胞（I-SceI）过度表达的细胞（I-SceI+LMNB1）如右图所示（双尾Mann-Whitney试验***P（P）*< 0.005). 这些值对应于14个独立实验。异硫氰酸荧光素；PE：藻红蛋白。

**图3。拉明B1过度表达阻碍53BP1募集到DNA损伤位点。**
(A类)用空（Ctrl）或层粘连蛋白B1表达载体转染细胞中53BP1病灶的辐照后动力学。顶部面板显示了照射后30分钟（2 Gy）53BP1病灶的代表性图像，通过免疫荧光染色显示。用Metamorph软件对对照细胞（Ctrl）和层粘连B1过度表达细胞中的三个独立实验中的53个BP1病灶进行计数，并将其分为两类：中度染色（达到层粘连B15水平的5倍）或染色更高（超过5倍）的层粘连B1水平（底部）。DAPI，4′，6-二氨基-2-苯基吲哚。(B类)辐射后用空（Ctrl）或层粘连蛋白B1表达载体在转染细胞中形成RIF1病灶。放射后1小时（5 Gy）RIF1病灶的代表性图像，通过免疫荧光染色显示在顶部。使用Cell Profiler和KNIME软件从三个独立的实验中对对照细胞（Ctrl）和层粘连B1过度表达细胞中的RIF1病灶进行计数（底部）(C类)仅用53BP1-GFP表达载体（Ctrl）或53BP1-GFP表达载体和Ds-Red层粘连蛋白B1表达载体（LMNB1）转染U2OS细胞后，激光微照射后53BP1的招募动力学。用405-nm激光对细胞进行微照射，并在75分钟内收集图像，以跟踪53BP1的招募（上图）。然后使用NIS-Elements软件（底部）测量断裂处的GFP强度。这些值对应于三个独立的实验。红线：照射区域；白线：比例尺。未付款t吨测试*P（P）*值**P（P）*< 0.05; ****P（P）*< 0.0001. 误差条，SEM。比例尺，10μm。

**图4。53BP1与层粘连蛋白B1相互作用。**
(A类)内源性层粘连蛋白B1和53BP1的免疫共沉淀。在（−）或（+）苯甲酸酶处理之前或之后，将来自细胞裂解物的蛋白质与兔抗层粘连蛋白B1或IgG抗体进行免疫沉淀，作为对照。用小鼠抗53BP1抗体和兔抗层粘连蛋白B1抗体显示共免疫沉淀蛋白。在四个独立的实验中证实了层粘连蛋白B1和53BP1的协同免疫沉淀。(B类)内源性53BP1和层粘连蛋白B1之间的原位相互作用。用对照siRNA（siCtrl）、针对层粘连蛋白B1 mRNA的siRNA特异性（siLMNB1）或针对53BP1 mRNA的特异性（si53BP1，）转染细胞，并使用抗53BP1和层粘连肽B1抗体对其进行PLA处理。内源性53BP1和层粘连蛋白B1之间的原位相互作用示例显示为红色荧光点（左）。显示了每个细胞核的PLA点的量化(n个>每种情况分析100个核）（右）。(C类)层粘连蛋白B1过度表达后53BP1和层粘连B1蛋白之间的原位相互作用。用空载体（Ctrl）或层粘连蛋白B1表达载体（LMNB1）转染的细胞用抗53BP1和层粘连肽B1抗体进行PLA处理。53BP1和层粘连蛋白B1之间的原位相互作用示例显示为红色荧光点（左）。显示了每个细胞核的PLA点的量化(n个>每种情况分析400个核）（右）。(D类)53BP1和层粘连蛋白B1相互作用的原位定位。用空载体（Ctrl）或层粘连蛋白B1表达载体（LMNB1）转染的细胞用抗53BP1和层粘连肽B1抗体进行PLA处理。在三到四个独立实验中，计算核膜或细胞核内部的PLA点，并以每细胞总PLA点的百分比表示。与内源性水平相比，拉明B1过度表达水平可分为三类：1至2倍、2至5倍或5至10倍（强度类别分别为1至2、2至五或5至十）。误差条，SEM。比例尺，10μm。未付款t吨测试*P（P）*值**P（P）*< 0.05; ****P（P）*< 0.0001. ns，不显著。

**图5。53BP1–层粘连B1相互作用在照射后分离。**
(A类)DNA损伤后层粘连蛋白B1–53BP1相互作用的命运。来自三个独立实验的照射（2Gy）后内源性相互作用的PLA动力学的量化（左）。三个独立实验（右图）对照射后（2 Gy）层粘连蛋白B1过度表达的PLA动力学进行量化。(B类)ATM活性抑制对IR诱导DNA损伤后53BP1–Lamin B1解离的影响。用ATM抑制剂（ATMi，+）或载体（−）处理的细胞裂解液中的蛋白质在照射前（NIR）或照射后1小时（2 Gy）用兔抗层粘连蛋白B1或IgG抗体进行免疫沉淀，作为DNAse处理的对照。用小鼠抗53BP1抗体和兔抗层粘连蛋白B1抗体（左）通过Western blot显示共免疫沉淀蛋白，并通过四个独立实验（右）进行量化。(C类)53BP1 N末端磷酸化对IR后层粘连蛋白B1和53BP1分离的影响。53BP1敲除细胞转染WT 53BP1载体（53BP1 WT）或28A突变53BP1质粒（53BP128A）后，在照射前（NIR）或照射后1小时（2 Gy）用抗53BP1和层粘连素B1抗体接受PLA。53BP1结构体和层粘连蛋白B1之间的原位相互作用示例，显示为红色荧光点（左）。图中显示了三个独立实验中每个核的PLA点的量化（右）。对于（B）和（C），照射后层粘连蛋白B1–53BP1结合的百分比归一化为相应的未照射条件。误差条，SEM。比例尺，10μm。未付款t吨测试*P（P）*值***P（P）*< 0.005; ****P（P）*< 0.0001.

**图6。53BP1直接与层粘连蛋白B1相互作用。**
(A类)用于相互作用研究的GST-tagged 53BP1构建物方案（左）和纯化重组蛋白（GST-53BP1 N末端、GST-53BP 1 IRIF、GST-53 BP1 C末端、GST）的考马斯染色样品（中）。GST下拉实验检测到53BP1的层蛋白B1和IRIF结构域之间的相互作用。用GST或GST-53BP1片段孵育全长层粘连蛋白B1。用10%SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）分离形成的蛋白质复合物，并用抗层粘连蛋白B1抗体进行Western blot分析。左车道对应于这些下拉实验中使用的100 ng纯化全长层粘连蛋白B1（右）。(B类)来自用HA-53BP1 IRIF转染的SV40成纤维细胞的53BP1 IRIF和内源性层粘连蛋白B1的共免疫沉淀。顶部：用兔抗层粘连蛋白B1或IgG抗体作为对照对细胞裂解物中的蛋白质进行免疫沉淀，并用小鼠抗HA和兔抗层粘连蛋白B1抗体进行免疫印迹。底部：将细胞裂解物中的蛋白质与鼠抗HA或IgG抗体进行免疫沉淀，并用鼠抗HA和兔抗层粘连B1抗体进行免疫印迹。顶部和底部面板加载相同的输入（用于共免疫沉淀的相同提取物）。(C类)HA-IRIF 53BP1和层粘连蛋白B1之间具有代表性的PLA，阴性对照使用两种抗体中的任何一种。比例尺，10μm。(D类)内源性层粘连B1和53BP1构建物之间的HA标记53BP1构造物（左）和PLA的方案（右）。用表达不同HA-53BP1结构域的载体转染的细胞在48小时后固定。然后使用针对层粘连蛋白B1和HA的抗体执行PLA。未付款t吨测试值****P（P）*< 0.0001. 抗体。

**图7。层粘连蛋白B1与53BP1相互作用域的鉴定。**
(A类)用于GST下拉实验的层粘连蛋白B1构建方案（左）和用于相互作用研究的纯化重组蛋白考马斯染色样品（右）。(B类)GST下拉实验检测到拉明B1的头部线圈1结构域与53BP1的IRIF结构域之间的相互作用。IRIF 53BP1与GST或GST-层粘连B1结构在苯甲酸酶存在下孵育，形成的蛋白复合物用10%SDS-PAGE分离，并用抗53BP1抗体进行Western blot分析。左车道对应于这些下拉实验中使用的100 ng纯化IRIF 53BP1。星号对应于非特异性捕获GST-Coil2抗体。(C类)内源性53BP1和Flag–lamin B1构建物之间的PLA：在五个独立实验中，使用Cell Profiler和KNIME软件计算Flag表达细胞中的PLA点。单因素方差分析（ANOVA）检验：**P（P）*< 0.05 (D类)拉明B1和内源性53BP1的旗头线圈1结构域的免疫共沉淀。将转染Flag–Lamin B1结构的SV40-成纤维细胞的细胞裂解产物中的蛋白质用兔抗Flag标签或IgG抗体进行免疫沉淀，并用小鼠抗53BP1和兔抗Flug标签抗体进行免疫印迹（左）。三个独立实验的量化（右）。未付款t吨测试值***P（P）*< 0.005. 误差线，SEM。

**图8。层粘连蛋白B1–53BP1相互作用是层粘连素B1过度表达后观察到的53BP1募集缺陷的关键。**
(A类)照射后30分钟（2 Gy），层粘连蛋白B1相互作用域对辐射诱导的53BP1病灶的影响。使用ImageJ软件对Flag-expressing细胞中的53BP1病灶进行计数，并根据四个独立实验中细胞核（右侧）的Flag-eexpression水平将每个细胞核的病灶划分为三类。单向方差分析测试：**P（P）*< 0.05. (B类)层粘连B1相互作用域表达后持续γH2AX病灶动力学分析。使用ImageJ软件计算Flag-expressing细胞中的γH2AX病灶，并绘制类似Flag-eexpression水平的细胞图。直方图显示了三到四个独立实验中辐射诱导病灶在照射后持续3小时（0.5 Gy）的百分比。(C类)在细胞收获前24小时，在基础条件（NI）或照射（2 Gy）下，对表达细胞或对照细胞的Flag–Lamin B1结构制备的中期扩散进行染色体畸变评分。柱状图显示每个中期的平均染色单体断裂数(n个=199至425）。*P（P）*与匹配的NIR或IR“空向量”数据集相比，该条以上的值。(D类)层粘连蛋白B1控制53BP1募集的模型。在未受挑战的细胞中，53BP1通过其最小病灶形成区域（包括Tudor域和UDR域）与层粘连蛋白B1相互作用。我们的数据表明，在DNA损伤时，这些蛋白质之间发生ATM活性依赖性解离，从而使53BP1能够被募集到受损的染色质中。然而，在层粘连蛋白B1过度表达的情况下，53BP1被隔离，其向受损染色质的募集被阻止。对于（B）和（C），未配对t吨测试*P（P）*值**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.005; ****P（P）*< 0.0001. 误差线，SEM。

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1. Guirouilh-Barbat J.、Huck S.、Bertrand P.、Pirzio L.、Desmaze C.、Sabatier L.、Lopez B.S.，KU80通路对NHEJ诱导的哺乳动物细胞基因组重排的影响。分子细胞14，611–623（2004）。-公共医学
1. Bunting S.F.、Nussenzweig A.，《末端连接、易位和癌症》。《国家癌症评论》13，443–454（2013）。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Betermier M.，Bertrand P.，Lopez B.，非同源末端连接真的是一个天生容易出错的过程吗？PLOS基因。10，e1004086（2014）。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Holland A.J.，Cleveland D.W.，《染色体管理与癌症：局部复杂染色体重排的机制和后果》。《国家医学》第18期，1630–1638页（2012年）。-项目管理咨询公司-公共医学

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