Metabolic reprogramming and epigenetic modifications on the path to cancer

doi:10.1007/s13238-021-00846-7

审查

.2022年12月；13(12):877-919.

doi:10.1007/s13238-021-00846-7。 Epub 2021年5月29日。

癌症途径中的代谢重编程和表观遗传学修饰

孙林冲¹, 张华峰^2 三, 高平^4 5 6

附属公司

¹华南工业大学生命科学研究所医学院广州第一人民医院，广州，510006，中国。sunlc@scut.edu.cn。
²中国科技大学第一附属医院，合肥，230027，中国。hzhang22@ustc.edu.cn。
^三中国科学技术大学生命科学与医学部基础医学院细胞与分子生物学卓越中心、中国科学院先天免疫与慢性病重点实验室，合肥，230027。hzhang22@ustc.edu.cn。
⁴华南理工大学生命科学研究院医学院广州市第一人民医院，广州，510006。pgao2@ustc.edu.cn。
⁵华南工业大学广州国际校区生物医学科学与工程学院，广州，510006，中国。pgao2@ustc.edu.cn。
⁶广州再生医学与健康广东实验室，广州，510005，中国。pgao2@ustc.edu.cn。

PMID： 34050894
PMCID公司： PMC9243210型
内政部： 2007年10月17日/13238-021-00846-7

审查

癌症发生途径中的代谢重编程和表观遗传修饰

孙林冲等人。蛋白质细胞. 2022年12月.

.2022年12月；13(12):877-919.

doi:10.1007/s13238-021-00846-7。 Epub 2021年5月29日。

作者

孙林冲¹, 张华峰^2 三, 高平^4 5 6

附属公司

¹华南工业大学生命科学研究所医学院广州第一人民医院，广州，510006，中国。sunlc@scut.edu.cn。
²中国科技大学第一附属医院，合肥，230027，中国。hzhang22@ustc.edu.cn。
^三中国科学技术大学生命科学与医学部基础医学院细胞与分子生物学卓越中心、中国科学院先天免疫与慢性病重点实验室，合肥，230027。hzhang22@ustc.edu.cn。
⁴华南工业大学生命科学研究所医学院广州第一人民医院，广州，510006，中国。pgao2@ustc.edu.cn。
⁵华南工业大学广州国际校区生物医学科学与工程学院，广州，510006，中国。pgao2@ustr.edu.cn。
⁶广州再生医学与健康广东实验室，广州，510005，中国。pgao2@ustc.edu.cn。

PMID： 34050894
PMCID公司： PMC9243210型
内政部： 2007年10月17日/13238-021-00846-7

摘要

代谢重组和表观遗传重塑是众所周知的癌症特征之一，它们紧密相连并相互调节。最近的证据表明，许多代谢物作为染色质修饰酶的底物或辅因子，是酶或代谢物移位或空间区域化的结果。据报道，在某些情况下，各种代谢改变和表观遗传修饰也会导致免疫逃逸或阻碍免疫监视，在肿瘤进展中发挥重要作用。在这篇综述中，我们关注肿瘤细胞和免疫细胞的代谢重编程如何重塑表观遗传改变，特别是组蛋白和DNA的乙酰化和甲基化。我们还讨论了其他著名的代谢修饰，如琥珀酰化、羟基丁酸化和乳酰化，并更新了基于代谢和表观遗传修饰的癌症治疗前景的最新进展。

关键词：癌症治疗；表观遗传学；代谢重编程；肿瘤免疫；肿瘤发生。

PubMed免责声明

数字

图1
**代谢重编程、表观遗传修饰和转录调控之间的交叉对话**细胞代谢组和表观基因组以双向方式相互作用，并与调节癌症的遗传和分子驱动因素相互作用。全面了解癌症中分子驱动、代谢重编程和表观遗传修饰之间的相互作用，将进一步阐明它们之间的联系，并有助于开发有效的癌症治疗方法

图2
**表观遗传重构的代谢联系综述**细胞代谢葡萄糖、脂肪酸和氨基酸等营养物质，产生多种代谢物，如乙酰辅酶a、NAD⁺、SAM、α-KG、ATP和琥珀酸，它们作为底物或辅因子来修饰染色质和蛋白质。具体地说，1）UDP-GlcNAc作为来源于HBP途径的供体底物，整合葡萄糖、谷氨酰胺、脂肪酸（乙酰-CoA）和核苷酸代谢（UDP），由OGT催化GlcNAcylation修饰，OGA控制反向反应。2）乳酸产生乳糖基辅酶a，它通过p300向组蛋白的赖氨酸残基贡献一个乳糖基，产生一种称为乳糖基化的新修饰。3）葡萄糖、脂肪酸、氨基酸和醋酸酯衍生的乙酰辅酶A广泛参与乙酰化修饰。组蛋白乙酰化由HAT催化，相反的反应由赖氨酸脱乙酰酶（HDAC和SIRT）介导。4）根据ATP与AMP的比值，AMPK是在各种应激条件下组蛋白磷酸化所必需的。5）组蛋白赖氨酸β-羟基丁酸化（Kbhb）依赖于酮体代谢途径产生的代谢物β-羟基丁酸（βOHB）。参与乙酰化修饰的酶介导这种可逆反应。6）瓜氨酸分为两种类型：来自精氨酸偶联尿素循环的游离瓜氨酸和精氨酸残基在蛋白质上的胍脱水以产生瓜氨酸残基。组蛋白瓜氨酸化是一种PTM，它通过PAD酶（即钙）将精氨酸残基转化为瓜氨酸²⁺-依赖。7） TCA环衍生的琥珀酰-CoA是琥珀酰化的主要底物，相反的反应由KAT2A、CPT1A和SIRT5介导。8）可逆染色质甲基化与SSP、叶酸循环和蛋氨酸循环耦合。SAM是HMT和DNMT的基质，导致SAH的产生。琥珀酸盐、富马酸盐和2-HG抑制去甲基化酶HDMs和TETs，它们以α-KG依赖的方式催化去甲基化反应。此外，NAD⁺NADH转换参与乙酰化、β-羟基丁酸化和琥珀酰化等修饰

图3
**染色质调节中的分段乙酰辅酶A代谢**在刺激或应激条件下，线粒体定位的PDC和细胞溶质定位的ACLY和ACSS2可能会转移到细胞核中以生成核乙酰辅酶A库，介导组蛋白的整体乙酰化（左）。在某些情况下，PDC与PKM2和p300结合，在细胞核内生成一个大的复合物。在这个大型核复合体中，PKM2的丙酮酸激酶活性控制PEP产生丙酮酸，核PDC进一步催化丙酮酸产生局部乙酰辅酶A的反应，以支持p300控制的特殊基因增强子的组蛋白乙酰化修饰（右）

图4
**基于饮食的癌症治疗方法**遗传和环境因素，包括基因突变、辐射、吸烟和过量饮酒，可导致多种人类疾病，如神经胶质瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌、肾癌和结直肠癌，这些疾病与代谢失调和表观遗传重塑有关。饮食摄入量调节营养物质的可用性、代谢物的生成和表观遗传修饰。酮类成分的饮食变化（低碳水化合物、高脂肪饮食，如酸奶、鸡蛋）、谷氨酰胺（食用鱼、大豆）、胆碱（食用鸡蛋、肉、鱼）、蛋氨酸（蛋氨酸限制：饮食中蛋白质含量较少，仅在动物身上测试）或丝氨酸（丝氨酸限制：无丝氨酸和甘氨酸饮食，仅在牲畜身上进行测试），通过重塑代谢和表观遗传学的稳态，如甲基化、乙酰化、琥珀酰化和β-羟基丁基化，可以延长寿命并具有促进健康的作用

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[1] Abmayr SM，Workman JL。通过SIRT3进行组蛋白赖氨酸脱β-羟基丁酸化。2019年细胞研究；29:694–695. doi:10.1038/s41422-019-0211-2。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[4] Adams RR，Maiato H，Earnshaw WC，Carmena M.果蝇内着丝粒蛋白（INCENP）和极光B在组蛋白H3磷酸化、中期染色体排列、动粒分离和染色体分离中的重要作用。细胞生物学杂志。2001;153:865–879. doi:10.1083/jcb.153.4.865。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[9] Alleyn M、Breitzig M、Lockey R、Kolliputi N。琥珀酰化的曙光：翻译后修饰。美国生理学杂志《细胞生理学》。2018;314:C228–C232。doi:10.11152/ajpcell.00148.2017。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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