Keratinocyte-specific deletion of SHARPIN induces atopic dermatitis-like inflammation in mice

doi:10.1371/journal.pone.0235295

.2020年7月20日；15（7）：e0235295。

doi:10.1371/journal.pone.0235295。 eCollection 2020。

SHARPIN角质细胞特异性缺失诱导小鼠特应性皮炎样炎症

约翰·P·桑德伯格¹, C赫伯特·普拉特¹, 莱斯利·古德温¹, 凯瑟琳·席尔瓦¹, 维多利亚·E·肯尼迪¹, 克里斯托弗·波特¹, 阿尼萨·邓纳姆², 贝丝·A·桑德伯格¹, 危害HogenEsch^1 2

附属公司

PMID： 32687504
PMCID公司： PMC7371178号
内政部： 10.1371/新闻稿.0235295

SHARPIN角质形成细胞特异性缺失诱导小鼠特应性皮炎样炎症

约翰·P·桑德伯格等。公共科学图书馆一号. 2020.

.2020年7月20日；15（7）：e0235295。

doi:10.1371/journal.pone.0235295。 eCollection 2020。

作者

约翰·P·桑德伯格¹, C赫伯特·普拉特¹, 莱斯利·古德温¹, 凯萨琳·A·席尔瓦¹, 维多利亚·E·肯尼迪¹, 克里斯托弗·波特¹, 阿尼萨·邓纳姆², 贝丝·A·桑德伯格¹, Harm HogenEsch公司^1 2

附属公司

¹美国缅因州巴尔港杰克逊实验室。
²美国印第安纳州西拉斐特普渡大学兽医学院比较病理学系。

PMID： 32687504
PMCID公司： PMC7371178号
内政部： 10.1371/新闻稿.0235295

摘要

SHANK相关RH结构域相互作用蛋白（Sharpin）的自发突变导致严重的慢性增生性皮炎、其他器官炎症和淋巴器官缺陷。为了确定Sharpin的细胞类型限制性损失是否会导致类似的病变，创建了一个条件无效突变体。普遍表达的cre-regusise重现了自发突变小鼠的表型。限制角质形成细胞的表达（使用Krt14-cre）导致慢性嗜酸性皮炎，但其他器官无炎症或淋巴器官缺陷。皮炎与血清IgE和IL18浓度显著升高有关。与S100a4-cre交叉导致轻度皮肤损伤和中重度关节炎。这种有条件的零突变将使我们能够更详细地研究SHARPIN在调节NFkB和炎症中的作用，而Krt14-SHARPIN-/-则为研究特应性皮炎提供了一种新的模型。

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数字

**图1。正确靶向ES细胞克隆的鉴定。**
同源重组夏平cko靶向载体和夏平基因组位点，两侧为*周期1*和*5月1日*。正确的靶基因座是12kb，当与*福尔佩*，neo的去除将留下一个10.3kb的靶向等位基因，并与各种*cre公司-*重组酶菌株将为夏平^-/-等位基因。LoxP站点由白色三角形和*前（frt）*用黑色三角形（A）表示。ES细胞克隆的Southern blot分析。（B6+/+）野生型ES克隆；（B6）夏平)有条件淘汰ES克隆。正确靶向的ES细胞（cko等位基因）有5.0kb的DraIII带，野生型等位基因在与5'探针杂交后显示8.5kb的带（B）。基因分型检测夏平等位基因。底漆的设计是为了区分夏平等位基因、WT+/+、het+/-和null-/-。箭头指向预期的大小范围、野生类型或夏平^-/-车道1显示分子量标记（C）。Neo复制Sharpin。对不同的夏平等位基因。车道1和2-BL6提尔^c-2J型BALB WT不包含任何新副本，车道3–27454夏平het（+/-）柱*cre公司*，预*福尔佩*显示一个新拷贝，第4和第5道为纯合空pre过滤器之后，6号车道为BL6-1福尔佩配合（D）。夏平等位基因丢失（LOA）。进行QPCR LOA分析以检测是否存在夏平外显子4。前2 het样本显示夏平与WT样本（E）比较的等位基因。

**图2。SHARPIN蛋白的免疫组织化学定位。**
SHARPIN蛋白在野生型对照小鼠（N=2）的表皮和毛囊（A）中正常表达，但在自发性慢性增生性皮炎中不表达(夏平^cpdm/cpdm)空突变小鼠（N=2，B），作为阴性对照。在正常野生型小鼠中，SHARPIN在肝脏（C）、派尔氏结或肠道（E）中不表达。然而，SHARPIN在脚垫（D）和小汗腺（D，I）、舌头（F）、舌腺（G）、食道（H）、硬腭（M）和鼻上皮（M和插入物）、牙齿（成釉细胞）（K）、指甲单位（下nychium和近端甲襞，L，P，Q）、前胃（N）、角膜和眼睛晶状体（O）的上皮细胞中表达，小脑浦肯野细胞（J）。

**图3。表皮厚度的变化。**
对照组小鼠（WT）和B6的基底层和棘层（SB-SSp）以及角质层（SC）的厚度存在显著差异-*厘米/平方英寸*，C-*CMV公司*,*Krt14号机组*、和*S100a4夏平*^-/-突变小鼠（**p<0.01）。表皮厚度与*Krt14 Sharpin公司*^-/-对那些普遍表达CMV的人-*cre公司*，但在*S100a4夏平*^-/-老鼠。这个*阿迪波克·夏平*^-/-突变小鼠未受影响，与对照组相同。条形图表示每组4-10只小鼠的平均值+扫描电镜。ND–未完成。

**图4。背侧皮肤组织学。**
雌性小鼠，6周龄，携带任何*cre公司*-重组酶转基因，但没有或只有条件基因的一个拷贝夏平空基因正常（A）。正常表皮薄，真皮中几乎没有炎症细胞。然而，携带一到两个拷贝的小鼠普遍表达*CMV-cre公司*和纯合子的条件夏平基因(夏平^-/-)（C，D）的病变与自发夏平^cpdm/cpdm小鼠（B）。表皮中度至重度棘皮病，伴有正角化过度角化。角质形成细胞凋亡（箭头）很常见。皮肤有不同程度的炎症，由嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的混合物组成。病变与*Krt14号机组*小鼠（E），但严重程度较轻，尽管存在*S100a4号机组*小鼠（F）。*阿迪波克·夏平*^-/-都是正常的。低倍率100X，高倍率400X（G）。

**图5。血清免疫球蛋白。**
血清中免疫球蛋白的浓度*Krt14沙平*^-/-和WT鼠标（顶部面板）以及*S100a4夏平*^-/-和WT鼠标（底部面板）。条形图表示每组3-6只小鼠的平均±SEM。*p<0.05；**p<0.01。

**图6。血清IL18。**
（A）WT和夏平^氯丁橡胶小鼠（5-7周龄，6只/组），（B）*Krt14 Sharpin公司*^-/-和对照小鼠（4-6只/组）和（C）*S100a4夏平*^-/-对照组小鼠（3-5只/组）。条形表示平均值±SEM。**p<0.01；***p<0.001。

**图7。细胞因子和炎症相关蛋白mRNA在对照组和对照组皮肤中的表达*C-CMV夏平*^-/-,*B6-CMV夏平*^-/-,*Krt14 Sharpin公司*^-/-、和*S100a4夏平*^-/-老鼠。**
使用2^-ΔΔCt方法。条形代表6只小鼠/组的平均值+扫描电镜。*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。

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