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.2020年1月；52(1):15-30.
doi:10.1038/s12276-020-0375-3。 Epub 2020年1月24日。

癌症中的氨基酸

伊丽莎白·L·刘 # 1, 涂阮 # 1, 肖恩·雷恩 # 1, 吉延·金 2
附属公司
审查

癌症中的氨基酸

伊丽莎白·L·刘等。 实验-分子-药物. 2020年1月.

摘要

90多年前，奥托·沃伯格（Otto Warburg）对有氧糖酵解的开创性发现确立了代谢重编程是癌症的首要特征之一1癌症代谢领域随后通过关注中心碳代谢，包括柠檬酸循环和磷酸戊糖途径，揭示了癌症的其他代谢变化。然而，最近的报告揭示了非碳代谢对癌细胞生存和生长的重要作用。氨基酸是对所有类型细胞生存至关重要的营养物质，在癌症中经历了重新编程的代谢。这篇综述概述了氨基酸在肿瘤和肿瘤微环境中的不同作用。除了在生物合成中的作用外，它们还充当能源并帮助维持氧化还原平衡。此外，氨基酸衍生物有助于与肿瘤发生和转移相关的表观遗传调控和免疫反应。此外，在讨论介导氨基酸摄取和合成的转运体和转氨酶时，我们将潜在的代谢负债确定为治疗干预的目标。

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数字

图1
图1。代谢途径中的氨基酸。
代谢重编程是癌细胞生长和增殖的主要方式。必需氨基酸和非必需氨基酸（EAAs和NEAAs）都作为能量来源、生物合成分子和氧化还原平衡介质支持代谢的改变。氨基酸产生代谢中间体，如乙酰辅酶A，通过柠檬酸循环维持能量合成。氨基酸还为核苷酸合成和脂肪生成提供了构建块，这对细胞的生长和发育能力至关重要。为了规避氧化应激的影响，氨基酸可以通过产生谷胱甘肽来调节氧化还原平衡。此外，EAA分解代谢通过化学反应（包括转氨酶介导的化学反应）促进NEAA的生成。氨基酸为绿色，其他代谢物为红色。橙色代表转运蛋白。黄色方框表示酶。SHMT1丝氨酸羟甲基转移酶、细胞溶质、BCAT支链氨基酸转氨酶、线粒体、BCAA支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）、BCKA支链酮酸、GOT1天冬氨酸转氨酶和细胞溶质（AST）、GLS谷氨酰胺酶、GS谷氨酰胺合成酶（细胞溶质和线粒体）、ASNS天冬酰胺合成酶类，PRODH吡咯烷-5-羧酸脱氢酶、PYCR吡咯烷5--羧酸还原酶、P5C吡咯烷-5羧酸盐、GSH-谷胱甘肽、甘氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、蛋碱循环蛋氨酸循环、谷氨酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、精氨酸、精氨酰、焦磷酸磷酸磷酸磷酸核糖酯、，乙酰辅酶A、α-KGα-酮戊二酸、OAA草酰乙酸、LAT1大中性氨基酸转运蛋白1、SLC25A44溶质载体家族25成员44、GLUT葡萄糖转运蛋白、TCA循环三羧酸（也称为柠檬酸循环）。
图2
图2。氨基酸代谢中的生化反应。
一反向转硫途径：蛋氨酸可以通过反向转硫路径生成半胱氨酸。该途径是蛋氨酸循环和转硫途径的结合。同型半胱氨酸是转硫途径第一步的中间产物，由蛋氨酸循环产生。丝氨酸与同型半胱氨酸缩合，产生胱硫醚。然后，胱硫醚被CGL转化为半胱氨酸和α-酮丁酸。关键酶位于红色圆圈中。THF四氢叶酸、CBS胱硫醚β-合酶、SAM S-腺苷甲硫氨酸、CGL胱硫醚γ-裂解酶。b条多胺合成：多胺（腐胺、精胺和精胺）由氨基酸精氨酸合成，并从一个转化为另一个（按照腐胺到精胺再到精胺的顺序）。SAM作为dcSAM的前体，是构建多胺结构的主要供体。关键酶位于红色圆圈中。ODC鸟氨酸脱羧酶、AMD S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶、SAM S-腺苷甲硫氨酸、dcSAM脱羧S-腺甙甲硫氨酸。c核酸的氮和碳源：天冬氨酸、甘氨酸和谷氨酰胺提供氮，而叶酸循环中的甘氨酸和一碳单元（作为甲酸的一种形式）为嘌呤提供碳。甘氨酸是通过单碳代谢形成甲酸盐的间接前体，为嘌呤生物合成中的生化反应提供甲酸盐。天冬氨酸和谷氨酰胺是参与嘧啶合成的主要氨基酸。碳（C）为黄色，氮（N）为绿色。d日GSH和NADPH作为抗氧化剂：活性氧（ROS）结合并破坏细胞大分子。NADPH和GSH的氧化使ROS还原为非活性状态。GSH将过氧化氢还原为水，并被GPX氧化为GSSG。氧化谷胱甘肽（GSSG）随后在NADPH存在下通过GR还原为GSH。酶以红色圆圈显示。GPX谷胱甘肽过氧化物酶、GR谷胱甘蛋白还原酶、GSH还原型谷胱甘素、GSSG氧化谷胱甘苷、NADPH还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、NADP+氧化烟酰胺腺苷二核苷酸磷酸。e（电子）天冬酰胺合成的酰胺化反应：天冬酰胺是由天冬酰胺合成酶（ASNS）催化的酰胺转移酶反应合成的。保守的酰胺基氮在一个红框中，而酶在一个红圈中。
图3
图3。氨基酸有助于表观遗传和蛋白质调节及免疫抑制。
一氨基酸为表观遗传调控提供代谢中间体。蛋氨酸（如图所示）和叶酸循环中的一碳单元作为DNA和组蛋白甲基转移酶的甲基供体，而BCAA和亮氨酸中的乙酰CoA可用于组蛋白乙酰化。b条氨基酸衍生乙酰辅酶A也参与蛋白质乙酰化修饰；血小板生成素（TPO）反应性同二聚体受体CD110激活赖氨酸分解代谢，为LRP6（Wnt信号蛋白）乙酰化生成乙酰-CoA，并促进结直肠癌肿瘤起始细胞的自我更新。c由色氨酸通过色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）产生的尿氨酸（Kyn）水平升高已在多种癌症中显示，包括霍奇金淋巴瘤、肺癌和卵巢癌。Kynurenine通过诱导T细胞死亡和诱导树突状细胞（DC）的免疫耐受来促进肿瘤细胞存活。甲基化和乙酰化分别用红色Me和蓝色Ac圆圈表示。组蛋白甲基化和乙酰化用曲线表示。DNA甲基化用直线表示。氨基酸为绿色，其他代谢物为红色。橙色代表受体。黄色方框表示蛋白质。SAM S-腺苷蛋氨酸、SAH S-腺苷酸同型半胱氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、BCAAs支链氨基酸、亮氨酸、赖氨酸、乙酰-CoA乙酰辅酶A、色氨酸、Kyn kynurenine、IFN-γ干扰素γ、mTORC1哺乳动物雷帕霉素复合物靶点1、TDH苏氨酸脱氢酶、EP300组蛋白乙酰转移酶p300、，HAT组蛋白乙酰转移酶、CD110骨髓增生性白血病蛋白（血小板生成素受体）、TPO血小板生素、IDO吲哚胺2,3-双加氧酶、TDO色氨酸2,3-双加氧酶、CTLA-4细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、TR（右）调节性T细胞。
图4
图4。氨基酸转运蛋白和转氨酶。
一,b条细胞既可以从细胞外环境输入氨基酸，也可以在细胞内合成氨基酸。氨基酸转运体需要将其跨膜转运（如图所示一)和转氨酶需要从糖前体生成氨基酸和从其他氨基酸生成氮（如b条). 氨基酸转运蛋白和转氨酶通过控制癌细胞内外的氨基酸库，促进癌症的代谢重编程。它们对肿瘤微环境的影响与肿瘤的侵袭性有关；一些通过激活信号通路（如mTORC1激活）或肿瘤抑制因子失活诱导肿瘤细胞生长和扩张，而另一些则导致凋亡细胞死亡。氨基酸为绿色，其他代谢物为红色。鲜红色代表转运体。黄色方框表示酶。Lys和Arg的相对大小表示在癌症环境中跨CAT1转移的趋势。SLC6A14溶质载体家族6成员14、LAT1大中性氨基酸转运蛋白1、ASCT2丙氨酸、丝氨酸、半胱氨酸优先转运蛋白2、xCT/CD98hc（4FC2）胱氨酸/谷氨酸异二聚体反转运蛋白、CAT2B阳离子氨基酸转运蛋白2B、CAT1阳离子氨基酸转运子1、GLS谷氨酰胺酶、GS谷氨酰胺合成酶、，PSAT1磷酸丝氨酸转氨酶1，AST天冬氨酸转氨酶，也称为谷氨酸草酰乙酸转氨酶（GOT）。GOT1位于细胞质中，GOT2位于线粒体、ASNS天冬酰胺合成酶、ALT丙氨酸氨基转移酶、EAA必需氨基酸、Na+，钠离子，Cl−氯离子、谷氨酰胺、亮氨酸、AA氨基酸、甘氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、赖氨酸、氨酸4+铵离子、天冬酰胺、丙氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、PHP 3-磷酸羟基丙酮酸、α-KGα-酮戊二酸、−电子，NADPH还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NAD+氧化NADPH，OAA草酰乙酸。
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