DNA Vaccines-How Far From Clinical Use?

doi:10.3390/ijms19113605

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.2018年11月15日；19(11):3605.

doi:10.3390/ijms19113605。

DNA疫苗离临床应用还有多远？

多米尼克·霍伯尼克¹, 马提亚斯·布罗斯²

附属公司

PMID： 30445702
预防性维修识别码：第6274812页
DOI（操作界面）： 10.3390/ijms19113605

审查

DNA疫苗离临床应用还有多远？

多米尼克·霍伯尼克等。国际分子科学杂志. 2018.

.2018年11月15日；19(11):3605.

doi:10.3390/ijms19113605。

作者

多米尼克·霍伯尼克¹, Matthias Bros公司²

附属公司

¹德国美因茨55131大学医学中心皮肤科。dhoberni@uni-mainz.de。
²德国美因茨55131大学医学中心皮肤科。mbros@uni-mainz.de。

PMID： 30445702
预防性维修识别码： PMC6274812型
DOI（操作界面）： 10.3390/ijms19113605

摘要

二十年前，在体内成功转染抗原呈递细胞（APC）被证明可以诱导初级适应性免疫反应。由于质粒DNA具有良好的生物相容性，生产成本低，保质期长，许多研究人员致力于开发基于DNA疫苗的免疫治疗策略，用于治疗感染和癌症，以及自身免疫性疾病和过敏。本综述旨在总结我们目前对DNA疫苗作用过程的认识，以及迄今为止导致人类免疫原性差的因素。提高DNA转染效率的重要优化步骤包括引入DNA-复合纳米载体，以防止细胞外DNA降解，实现APC靶向，以及增强DNA的内切/溶酶体逃逸。附加病毒衍生的核定位序列有助于DNA的核进入。DNA疫苗设计方面的改进包括使用APC特异性启动子进行转录靶向、安排多个抗原序列、协同传递分子佐剂以防止诱导耐受，以及规避载体主干潜在抑制作用的策略。DNA疫苗的成功临床应用可能需要综合使用所有这些参数，并与其他药物联合治疗。

关键词：DNA疫苗；佐剂；抗原提呈细胞；树突状细胞；巨噬细胞；纳米载体；启动子；转基因。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
DNA疫苗诱导适应性免疫反应。想要诱导适应性免疫反应的DNA疫苗需要编码抗原和佐剂。相应的质粒DNA应用于全身或局部，例如通过肌肉注射。转染的角质形成细胞或心肌细胞表达转基因并通过外泌体或凋亡小体释放衍生肽/蛋白。这种物质被未成熟树突状细胞（iDC）内吞，后者随后通过主要组织相容性分类（MHCII）优先向CD4提呈抗原⁺引流淋巴结中的T细胞。包括iDC在内的APC直接转染导致内源性转基因表达，因此通过MHCI和MHCII平行表达，产生CD8⁺和CD4⁺T细胞平行反应。除了这种细胞免疫反应外，如果B细胞受体识别蛋白质抗原，并通过预先激活的抗原特异性CD4获得帮助，则会诱导体液免疫反应⁺T细胞。

图2
DNA疫苗设计的优化参数。使用病毒/真核生物杂交启动子可以防止病毒启动子的转录沉默。或者，可以使用转录靶向APC样DC的启动子。为了增强抗原的表达，特别是在病原体的情况下，密码子优化非常重要。诱导广泛的CD4⁺/CD8（CD8）⁺T细胞反应，可使用编码不同抗原的连接分离序列。此外，与编码不变链的序列融合可以增强抗原在MHCII上的负载。传统上，旨在增强APC激活状态和/或T细胞吸引力和极化的分子佐剂由与DNA疫苗联合施用的表达载体编码。为了确保转染细胞同时表达抗原和分子佐剂，这两个序列必须合并到DNA疫苗中（顺式），由IRES或T2A序列分开。载体主干包括真核表达不需要的DNA疫苗部分。固有或插入的免疫刺激序列被危险受体检测到，并介导APC激活。NLS的包含有助于DNA的核进入。主干对转染效率的内在抑制作用受到插入富含A/T序列或重组酶介导的原核部分缺失的限制，这是在细菌中繁殖产生小环DNA后的最后一步。

图3
DNA疫苗运送路线。DNA疫苗可以通过静脉注射到达次级淋巴器官，通过口服（衰减的）细菌作为载体，使肠道APC吸收DNA，以及通过肺部给药雾化DNA，使肺细胞吸收DNA，从而全身给药。经皮给药主要针对LC，通过氦压（基因枪，PMED）进行颗粒吸附DNA疫苗的无针给药和通过微针和纹身装置进行针剂给药均进行了临床试验。皮内注射DNA疫苗对皮肤APC和非APC的转染通过立即电穿孔增强。皮下注射主要导致成纤维细胞和角细胞的转染，它们表达转基因并释放抗原以摄取APC。同样，肌肉注射DNA疫苗主要产生表达/释放抗原的心肌细胞转染，以供APC摄取，并且注射部位的电部分也提高了心肌细胞的转染率。

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