NF-κB signaling mechanisms in HTLV-1-induced adult T-cell leukemia/lymphoma

doi:10.1111/febs.14492

审查

.2018年9月；285(18):3324-3336.

doi:10.1111/febs.14492。 Epub 2018年5月14日。

HTLV-1诱导成人T细胞白血病/淋巴瘤的NF-κB信号机制

爱德华·威廉·哈吉¹, 周振健²

附属公司

¹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医学院西德尼·金梅尔综合癌症中心肿瘤系。
²美国马里兰州贝塞斯达制服服务大学微生物与免疫学系。

PMID： 29722927
PMCID公司： PMC6750271型
内政部： 14192年2月10日-111日

审查

HTLV-1诱导成人T细胞白血病/淋巴瘤的NF-κB信号机制

爱德华·威廉·哈哈吉等。 FEBS J公司. 2018年9月.

.2018年9月；285(18):3324-3336.

doi:10.1111/febs.14492。 Epub 2018年5月14日。

作者

爱德华·威廉·哈哈吉¹, 周振健²

附属公司

¹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医学院西德尼·金梅尔综合癌症中心肿瘤系。
²美国马里兰州贝塞斯达制服服务大学微生物与免疫学系。

PMID： 29722927
PMCID公司： PMC6750271型
内政部： 14192年2月10日-111日

摘要

人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）是一种复杂的腺病毒，与成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）有关，在3-5%的感染者中是一种致命的CD4+恶性肿瘤。HTLV-1 Tax调节蛋白在调节病毒基因表达和激活细胞信号通路方面发挥着不可或缺的作用，这些信号通路可驱动携带HTLV-1前体整合的T细胞的增殖和克隆扩张。Tax是NF-κB的有效激活剂，NF-κB是一种关键的信号通路，对HTLV-1感染的T细胞的生存和增殖至关重要。然而，Tax对构成性NF-κB的激活也会触发衰老反应，这表明只有能够克服NF-κ的B诱导的衰老的T细胞才有可能在HTLV-1感染后选择性地进行克隆扩增。由于Tax基因的遗传改变或5'-LTR的DNA超甲基化，Tax表达通常在大多数ATLL中被沉默。尽管Tax缺失，但由于T/B细胞受体（T/BCR）和NF-κB信号通路中基因的体细胞突变，NF-kb B激活在ATLL中持续激活。在这篇综述中，我们重点关注在导致ATLL的多步骤过程中驱动NF-κB活化的Tax-依赖和独立机制的关键事件。

关键词：HTLV-1；核因子-κB；衰老；白血病；税收。

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竞争性财务利益

EWH和CZG没有任何竞争性的财务利益。

数字

**图1。HTLV-1感染进展为ATLL的模型**
推动ATLL发展的关键事件包括病毒感染前幼稚T细胞获得衰老阻滞遗传和/或表观遗传改变，HTLV-1感染的抗衰老癌前T细胞克隆扩增，基因组不稳定，Tax表达缺失，逃避免疫监视，HBZ持续表达，以及Tax-依赖性NF-κB活化的发展。

**图2。税务劫持RNF8和LUBAC激活TAK1和IKK，以及多种下游信号通路**
Tax与RNF8和LUBAC相互作用并刺激其组装杂交K63键和M1键（线性）多泛素链，作为TAK1和IKK招募和激活的信号支架。TAK1反过来激活有丝分裂原活化蛋白激酶激酶（MKKs）和IKK，以及下游p38激酶、c-Jun激酶（JNK）、典型NF-κB。雷帕霉素（mTOR）通路的哺乳动物靶点。RNF8和LUBAC的错误定位和异常激活是否导致K63键和M1键（线性）多泛素链对细胞蛋白进行共价修饰尚不清楚。K63键、M1键和杂交多泛素链的过多是否会导致关键细胞过程的隔离/破坏，如DNA损伤修复和胞质分裂，也有待确定。

**图3。税务劫持RNF8和LUBAC组装混合K63和M1链多泛素链以激活TAK1和IKK**
税收刺激泛素E3连接酶RNF8和LUBAC，后者与E2结合酶Ubc13/Uev1a/Uev2组装杂交K63链和M1链多泛素链，以招募TAK1和IKK。TAK1的TAB2亚基和IKK的NEMO亚基分别优先与K63-和M1-聚泛素链相互作用。在这个信号支架中，TAK1经历了自动磷酸化和自动激活。激活的TAK1反过来磷酸化并激活IKK。与信号支架同化的IKK是否经历了自动激活是一个有争议的问题。

**图4。ATLL中NF-κB活化的税收依赖机制**
A）TCR/BCR信号成分（包括PLCγ1、PKCβ和CARD11）的体细胞突变可能促进ATLL中持续的IKK/NF-κB活性。B）IL-17RB的过度表达可导致ATLL细胞亚群中的IKK/NF-κB活化。C）多梳抑制复合物2（PRC2）介导的miR-31表观遗传沉默可导致NIK和非经典NF-κB信号在Tax表达缺失的情况下过度表达。

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