High-resolution TADs reveal DNA sequences underlying genome organization in flies

doi:10.1038/s41467-017-02525-w

.2018年1月15日；9(1):189.

doi:10.1038/s41467-017-02525-w。

高分辨率TAD揭示了苍蝇基因组组织的DNA序列

菲德尔·拉米雷斯¹, 维维克·巴德瓦吉^1 2, 劳拉·阿里戈尼¹, 林建中¹, 比约恩·A·格林^三, 何塞村⁴, 比安卡·哈伯曼⁴, 阿西法·阿赫塔¹, 托马斯·曼克⁵

附属公司

¹马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所，Stübeweg 51，79108，Freiburg，Germany。
²德国弗莱堡Schänzlestra \223104弗莱堡大学生物学院。
^三弗莱堡大学计算机科学系，Georges-Köhler-Allee 106，79110，Freiburg，Germany。
⁴马克斯·普朗克生物化学和计算生物学研究所，Am Klopferspitz 18，82152，Martinsried，Germany。
⁵马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所，Stübeweg 51，79108，Freiburg，Germany。manke@ie-freiburg.mpg.de。

PMID： 29335486
预防性维修识别码：第5768762页
内政部： 10.1038/s41467-017-02525-w

高分辨率TAD揭示了苍蝇基因组组织的DNA序列

菲德尔·拉米雷斯等。国家公社. 2018.

.2018年1月15日；9(1):189.

doi:10.1038/s41467-017-02525-w。

作者

附属公司

¹马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所，Stübeweg 51，79108，Freiburg，Germany。
²德国弗莱堡Schänzlestra \223104弗莱堡大学生物学院。
^三弗莱堡大学计算机科学系，Georges-Köhler-Allee 106，79110，Freiburg，Germany。
⁴马克斯·普朗克生物化学和计算生物学研究所，Am Klopferspitz 18，82152，Martinsried，Germany。
⁵马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所，Stübeweg 51，79108，Freiburg，Germany。manke@ie-freiburg.mpg.de。

PMID： 29335486
预防性维修识别码： PMC5768762
内政部： 10.1038/s41467-017-02525-w

摘要

尽管有大量关于拓扑关联结构域（TAD）的新研究，但遗传信息在TAD形成中的作用仍未完全理解。在这里，我们使用我们的软件HiCExplorer（HiCExplorer.readthedocs.io）来注释果蝇中>2800个高分辨率（570 bp）TAD边界。我们鉴定了8个在边界富集的DNA基序，包括一个由M1BP蛋白结合的基序和两个新的边界基序。与哺乳动物相比，CTCF基序仅在非活性染色质两侧的一小部分边界上富集，而大多数活性边界包含由M1BP或Beaf-32蛋白结合的基序。我们证明，仅使用开放染色质位点的基序序列就可以准确预测边界。我们认为DNA序列通过在基因组中分配边界蛋白来指导基因组结构。最后，我们提供了一个交互式在线数据库，用于访问和探索苍蝇、小鼠和人类基因组的空间组织，网址为http://chroogenome.ie-freiburg.mpg.de .

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
苍蝇的高分辨率TAD边界。一350kb的示例区域显示来自Kc167细胞的Hi-C TAD。顶面板：从参考文献中获得的Hi-C接触矩阵。^,箱子的大小是可变的（平均570 bp），并取决于DpnII限制位点的基因组位置。染色质状态轨迹包含参考文献中的五种分类：活性染色质、红色和黄色；非活性染色质，黑色；PcG，蓝色；HP1，绿色。TAD分离分数轨迹（方法部分）描述了两个侧翼区域之间接触的标准化测量（10–40 kb，用灰色线表示，蓝色线表示平均分数）。使用TAD分离分数估计的边界显示为垂直线。以下轨迹显示了Kc167和CTCF上已知边界蛋白CP190、Beaf-32和Su（Hw）的标准化ChIP-seq覆盖率。以下轨迹包含来自modEncode的组蛋白修改的ChIP芯片数据。该图像是使用HiCExplorer生成的。之所以选择这个特定区域，是因为可以看到许多不同的TAD；其他地区可以在http://chroogenome.ie-freiburg.mpg.de.b条边界到最近的CP190（共同绝缘蛋白协同因子）峰值的距离直方图。**c（c）**TAD内部和之间组蛋白标记的相关性。矩阵中的每个像素表示不同距离的所有TAD中组蛋白标记的皮尔逊相关性（方法部分）。d日基于组蛋白标记的TAD分类。每个TAD类型下面的数字分别表示：平均长度、TAD所占基因组的百分比以及该类型的TAD数量。**e（电子）**每种类型的连续TAD的箱线图。**（f）**TAD分值介于：活动和非活动或PcG、活动-活动、非活动-非活动和PcG-PcG之间。各组之间的差异都很显著(第页-值<=7.8E−5，Wilcoxon秩和检验）。克TAD边界分类。如果TAD边界位于注释TSS的1000 bp以内，则在启动子处对其进行分类。小时组蛋白标记位于非促性腺激素和启动子边界。更多标记见补充图1i。我非启动子和启动子边界的TAD分离分数。j个非启动子和启动子边界的DNA酶可及性

图2
TAD边界由特定的基因定向和转录标记。一TAD内部和外部发育阶段的平均表达相关性。TAD内的区域被缩放到15 kb。矩阵中的每个像素都包含不同距离的皮尔逊相关性。b条–**c（c）**启动子位于TAD边界的基因与启动子不位于边界的基因的平均表达（在Kc167细胞中）和表达变异（在发育过程中）。d日相邻基因对之间的变异系数（跨发育阶段），要么由TAD边界（左）分隔，要么不由边界（右）分隔。线显示线性模型拟合（阴影区域：标准误差）

图3
边界处丰富了八个图案。一用于识别从头开始图案的策略概述。b条在启动子和非启动子边界富集的基序（以及Bonferroni-corrected第页-值）。使用两种方法估算富集度（方法部分）：Ame和TRAP。**c（c）**通过模体结合亲和力对边界进行聚类（方法部分）。每一行代表一个边界。左面板：利用TRAP评分对基序结合亲和力进行聚类。得分越高，预测的结合力越强。虚线表示簇。以下面板：使用模体聚类结果，我们显示了与DNA结合的绝缘体蛋白（第二面板）、间接结合的其他蛋白（第三面板）和RNA Pol-II的ChIP-seq富集对应的热图。最后一个面板显示了参考中的内务管理增强程序。对于启动子的边界，热图集中在基因启动子上，对于非启动子边界，热像集中在2000 bp内最近的CP190峰上。ChIP-seq信号是在距离中心5000 bp的50 bp箱子中计算的。对于直接DNA-结合的ChIP，每个热图的范围从1到12，对于间接结合的ChIPs，从1到最大ChIP-seq值（基于补充图3b）。d日基序存在与边界处ChIP-seq峰折叠变化之间的关系。矩阵中的每个单元都包含具有图案的所有相应ChIP-seq峰的平均折叠变化。对于每一行，最大折叠变化被缩放为1。**e（电子）**包含一个边界基序的不同边界启动子的暂停指数。非边界启动子绘制为对照

图4
启动子和非启动子边界基序显示出显著差异。一根据基序的存在分组的边界处的TAD分离得分。在本分析中，我们认为如果基序与ChIP-seq峰重叠，则存在基序（方法部分）。条形图显示了以下所示图案之间的重叠。箱线图显示了各自TAD分离分数的分布。蓝色突出显示的集合的TAD分离分数分布显著大于TAD分离总分数。这个第页-数值（Wilcoxon秩和检验）如上图所示。同样，用红色突出显示的集合的分布要小得多。仅显示实例数大于10的图案组合。带有三个或更多图案的图案组合很少见。使用UpSetR绘制交点。图案重叠的概述见图4a。b条每个边界基序的侧翼TAD类型的频率（如图1d所示）。**c（c）**参考文献中染色质状态的频率。

图5
使用机器学习预测边界。一使用四种不同方法计算启动子边界的特征重要性：线性模型、逻辑回归、梯度增强模型（gbm）和随机森林。每种方法的重要性得分从0分到100分。除DNAse-seq外，每个特征都代表各自基序的结合亲和力（TRAP分数）。b条logistic回归、梯度升压模型和随机森林中启动子边界的敏感性和特异性。线性模型的输出可以在补充图5b中看到。**c（c）**功能排名，如一，对于非启动子边界。d日非促性腺激素边界的敏感性和特异性。**e（电子）**高分辨率边界和预测边界的示例。高分辨率边界（基于TAD分离分数）被描述为Hi-C热图顶部的黑色三角形。预测边界显示为垂直虚线。Hi-C接触图下方的轨迹包含与启动子重叠的基序实例。为了帮助显示短基序，它们的基因组位置在每个方向上扩展了500 bp。最后一个轨迹基于modEncode中的DNase-seq描绘了开放染色质区域

图6
HiCExplorer和Chorogenome导航器。一Hi-C处理管道和HiCExplorer使用的命令。HiCExplorer易于安装(*conda安装hicexplorer*)易于使用、经过测试（自动测试和处理大量数据集）、有良好的文档记录(https://hicexplorer.readthedocs.io/)并准备在Galaxy框架中使用。b条Chorogenome导航器旨在成为可用Hi-C数据的存储库。目前，我们拥有来自苍蝇、老鼠和人类的数据。可以使用HiCBrowser创建自定义曲目(https://github.com/deeptools/HiC浏览器/)

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1. Dixon JR，Gorkin DU，Ren B.染色质结构域：染色体组织单位。分子细胞。2016;62:668–680. doi:10.1016/j.molcel.2016.05.018。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Dixon JR等。通过染色质相互作用分析确定的哺乳动物基因组拓扑结构域。自然。2012;485:376–380. doi:10.1038/nature11082。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Sexton T等人。果蝇基因组的三维折叠和功能组织原理。单元格。2012;148:458–472. doi:10.1016/j.cell.2012.01.010。-内政部-公共医学
1. Hou C，Li L，Qin ZS，Corces VG。基因密度、转录和绝缘体有助于将果蝇基因组划分为物理域。分子细胞。2012;48:471–484. doi:10.1016/j.molcel.2012.08.031。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Rao SSP等。一张千基分辨率的人类基因组3D图揭示了染色质环的原理。单元格。2014;159:1665–1680. doi:10.1016/j.cell.2014.11.021。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[2] Dixon JR，Gorkin DU，Ren B.染色质结构域：染色体组织单位。分子细胞。2016;62:668–680. doi:10.1016/j.molcel.2016.05.018。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[6] Sexton T等人。果蝇基因组的三维折叠和功能组织原理。单元格。2012;148:458–472. doi:10.1016/j.cell.2012.01.010。-内政部-公共医学

[7] Hou C，Li L，Qin ZS，Corces VG。基因密度、转录和绝缘体有助于将果蝇基因组划分为物理域。分子细胞。2012;48:471–484. doi:10.1016/j.molcel.2012.08.031。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Hou C，Li L，Qin ZS，Corces VG。基因密度、转录和绝缘体有助于将果蝇基因组划分为物理域。分子细胞。2012;48:471–484. doi:10.1016/j.molcel.2012.08.031。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Rao SSP等。一张千基分辨率的人类基因组3D图揭示了染色质环的原理。单元格。2014;159:1665–1680. doi:10.1016/j.cell.2014.11.021。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Rao SSP等。一张千基分辨率的人类基因组3D图揭示了染色质环的原理。单元格。2014;159:1665–1680. doi:10.1016/j.cell.2014.11.021。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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