Mutations in MAP3K7 that Alter the Activity of the TAK1 Signaling Complex Cause Frontometaphyseal Dysplasia

doi:10.1016/j.ajhg.2016.05.024

.2016年8月4日；99(2):392-406.

doi:10.1016/j.ajhg.2016.05.024。 Epub 2016年7月15日。

改变TAK1信号复合体活性的MAP3K7突变导致额叶发育不良

艾玛·M·韦德¹, 菲利普·B·丹尼尔¹, 赞德拉·A·詹金斯¹, 艾登·麦金纳内·利奥², 保罗·利奥², 提姆·摩根¹, 玛丽·克劳德·阿多尔^三, 莱斯利·卡迪斯⁴, 黛博拉·贝托拉⁵, 阿克塞尔·博林⁶, 艾琳·卡特⁷, Tae-Joon Cho公司⁸, 汉斯·克里斯托夫·杜巴⁹, 伊莱恩·弗莱彻¹⁰, Chong A Kim先生⁵, 黛博拉·克拉科夫¹¹, 伊娃·莫拉瓦¹², 特蕾莎·纽汉¹³, 安德烈亚·苏佩蒂·福加¹⁴, Irma Veenstra-Knol公司¹⁵, 达格马尔·维克佐雷克¹⁶, 路易丝·威尔逊¹⁷, Raoul C M Hennekam公司¹⁸, 安德鲁·萨瑟兰·史密斯¹⁹, 蒂姆·斯特罗姆²⁰, 安德鲁·奥姆·威尔基²¹, 马修·布朗², 艾玛·L·邓肯², 大卫·M·马基²², 斯蒂芬·罗伯逊²³

附属公司

¹新西兰奥塔哥大学达尼丁医学院妇幼健康系，达尼丁9016。
²澳大利亚昆士兰州赫斯顿皇家布里斯班女子医院，邮编4029。
^三瑞士洛桑1011 CHUV马特奈特医学服务中心（Service de Génétique Médicale Maternité）。
⁴澳大利亚新南威尔士州悉尼市韦斯特米德市悉尼大学儿童医院儿科和儿童健康学科及临床遗传学系，邮编2145。
⁵巴西圣保罗05403-000诊所诊所Criança研究所遗传科。
⁶德国蒙斯特48149，蒙斯特大学人类基因研究所。
⁷Kathryn O.和Alan C.Greenberg骨骼发育不良中心，特殊外科医院，纽约，NY 10021，美国。
⁸大韩民国首尔28号首尔国立大学儿童医院儿科骨科。
⁹奥地利林茨市克兰肯豪斯大街26-304020号开普勒大学第四医学院Zentrum Medizinische Genetik Linz。
¹⁰苏格兰东南部临床遗传学服务，英国爱丁堡EH4 2XU西部综合医院。
¹¹加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院，洛杉矶，加利福尼亚州90095，美国。
¹²美国洛杉矶70112新奥尔良杜兰大学医学院海沃德遗传中心。
¹³MGZ医学遗传学中心，慕尼黑80335，德国。
¹⁴瑞士洛桑1015，CHUV和洛桑大学儿科系。
¹⁵荷兰格罗宁根大学医学中心，邮编9713。
¹⁶德国杜塞尔多夫40225 Heinrich Heine大学人类遗传学研究所。
¹⁷英国伦敦WC1N 3JH大奥尔蒙德街儿童医院NHS基金会信托临床遗传学部。
¹⁸荷兰阿姆斯特丹1105阿姆斯特丹大学学术医学中心儿科。
¹⁹新西兰帕默斯顿北4474，梅西大学基础科学研究所。
²⁰德国慕尼黑纽赫贝格亥姆霍兹曾特鲁姆慕尼黑人类基因研究所，邮编：85764。
²¹牛津大学威瑟尔分子医学研究所和英国牛津OX3 9DS海丁顿约翰·拉德克利夫医院。
²²新西兰奥塔哥大学达尼丁医学院病理学系，达尼丁9016。
²³新西兰奥塔哥大学达尼丁医学院妇幼健康系，达尼丁9016。电子地址：stephen.robertson@otago.ac.nz。

PMID： 27426733
PMCID公司：项目经理4974064
内政部： 2016年10月10日/j.ajhg.2016.05.024

改变TAK1信号复合体活性的MAP3K7突变导致额叶发育不良

Emma M Wade（艾玛·韦德）等。美国人类遗传学杂志. 2016.

.2016年8月4日；99(2):392-406.

doi:10.1016/j.ajhg.2016.05.024。 Epub 2016年7月15日。

作者

艾玛·M·韦德¹, 菲利普·B·丹尼尔¹, 赞德拉·A·詹金斯¹, 艾登·麦金纳内·利奥², 保罗·利奥², 提姆·摩根¹, 玛丽·克劳德·阿道尔^三, 莱斯利·卡迪斯⁴, 黛博拉·贝托拉⁵, 阿克塞尔·博林⁶, 艾琳·卡特⁷, Tae-Joon Cho公司⁸, 汉斯·克里斯托夫·杜巴⁹, 伊莱恩·弗莱彻¹⁰, Chong A Kim先生⁵, 黛博拉·克拉科夫¹¹, 伊娃·莫拉瓦¹², 特蕾莎·诺伊汉¹³, 安德烈亚·苏佩蒂·福加¹⁴, Irma Veenstra-Knol公司¹⁵, 达格马尔·维克佐雷克¹⁶, 路易丝·威尔逊¹⁷, Raoul C M Hennekam公司¹⁸, 安德鲁·萨瑟兰·史密斯¹⁹, 蒂姆·斯特罗姆²⁰, 安德鲁·奥姆·威尔基²¹, 马修·布朗², 艾玛·L·邓肯², 大卫·M·马基²², 斯蒂芬·P·罗伯逊²³

附属公司

¹新西兰奥塔哥大学达尼丁医学院妇幼健康系，达尼丁9016。
²澳大利亚昆士兰州赫斯顿皇家布里斯班女子医院，邮编4029。
^三瑞士洛桑1011 CHUV马特奈特医学服务中心（Service de Génétique Médicale Maternité）。
⁴澳大利亚新南威尔士州悉尼市韦斯特米德市悉尼大学儿童医院儿科和儿童健康学科及临床遗传学系，邮编2145。
⁵巴西圣保罗05403-000诊所诊所Criança研究所遗传科。
⁶德国蒙斯特48149，蒙斯特大学人类基因研究所。
⁷Kathryn O.和Alan C.Greenberg骨骼发育不良中心，特殊外科医院，纽约，NY 10021，美国。
⁸大韩民国首尔28号首尔国立大学儿童医院儿科骨科。
⁹奥地利林茨市克兰肯豪斯大街26-304020号开普勒大学第四医学院Zentrum Medizinische Genetik Linz。
¹⁰苏格兰东南部临床遗传学服务，英国爱丁堡EH4 2XU西部综合医院。
¹¹加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院，洛杉矶，加利福尼亚州90095，美国。
¹²美国洛杉矶新奥尔良杜兰大学医学院海沃德遗传学中心70112。
¹³MGZ医学遗传学中心，慕尼黑80335，德国。
¹⁴瑞士洛桑1015，CHUV和洛桑大学儿科系。
¹⁵荷兰格罗宁根9713大学医学中心。
¹⁶德国杜塞尔多夫40225 Heinrich Heine大学人类遗传学研究所。
¹⁷英国伦敦WC1N 3JH大奥尔蒙德街儿童医院NHS基金会信托临床遗传学部。
¹⁸荷兰阿姆斯特丹1105阿姆斯特丹大学学术医学中心儿科。
¹⁹新西兰帕默斯顿北4474，梅西大学基础科学研究所。
²⁰德国慕尼黑纽赫贝格亥姆霍兹曾特鲁姆慕尼黑人类基因研究所，邮编：85764。
²¹牛津大学威瑟尔分子医学研究所和英国牛津OX3 9DS海丁顿约翰·拉德克利夫医院。
²²新西兰奥塔哥大学达尼丁医学院病理学系，达尼丁9016。
²³新西兰奥塔哥大学达尼丁医学院妇幼健康系，达尼丁9016。电子地址：stephen.robertson@otago.ac.nz。

PMID： 27426733
PMCID公司：项目经理4974064
内政部： 2016年10月10日/j.ajhg.2016.05.024

摘要

额肌营养不良（FMD）是一种累及长骨和颅骨的进行性硬化性骨骼发育不良。一些人FMD的原因是FLNA的功能缺失突变，尽管这些突变如何导致骨质增生表型尚不清楚。大约一半的FMD患者没有发现FLNA突变，并且在表型上与FLNA突变患者非常相似，只是瘢痕疙瘩的形成趋势增加。通过对19名未发现FLNA突变的FMD患者进行全基因组测序和靶向Sanger测序，我们在两个基因中鉴定了突变：编码转化生长因子β（TGF-β）活化激酶（TAK1）的MAP3K7和编码TAK1相关结合蛋白2（TAB2）的TAB2。在MAP3K7中发现了四个突变，包括TAK1螺旋结构域附近的一个高复发（n=15）从头突变（c.1454C>T[p.Pro485Leu]）和影响激酶结构域的三个错义突变（c.208G>c[p.Glu70Gln]、c.299T>A[p.Val100Glu]和c.502G>c[p.Gly168Arg]）。值得注意的是，后三种突变的受试者具有较温和的FMD表型。在TAB2中发现了额外的从头突变（c.1705G>A，p.Glu569Lys）。反复突变不会破坏TAK1的稳定性，也不会损害其同二聚体化或结合TAB2的能力，但会增加TAK1自身磷酸化，并改变由TAK1激酶复合物调节的多个信号通路的活性。这些发现表明，TAK1复合物的失调产生了由FLNA突变引起的FMD的密切表型。此外，他们认为FLNA突变引起的某些丝氨酸疾病的发病机制可能是通过TAK1信号复合体协调的信号调节不当介导的。

PubMed免责声明

数字

图1
FMD患者的临床图像（A）特征性面部特征，包括眶上骨质增生、睑裂下移、肥大、宽鼻梁和小尖下巴。从左到右的面板显示受试者14、05（TAK1 p.Pro485Leu）和17（TAB2 p.Glu569Lys）。（B）肢体异常包括掌指关节和指间关节挛缩（受试者01和17）和足部外翻畸形（受试对象14）。（C和D）放射学评估显示（C）颅骨致密、硬化，尤其是额骨和颅底周围（受试者09和08），（D）指骨、跖骨和掌骨建模不足（受试对象01、05和13），偶尔出现掌骨结合（受试人01）、脊柱侧凸和肋骨建模不足的情况（受试人员08），胫骨和股骨干骺端呈弓形张开（受试者01和02）。（E）受试者11和05的瘢痕疙瘩形成。

图2
TAK1和TAB2中取代基的保守性和结构后果（A）FMD2中突变的残基保守性为*秀丽隐杆线虫*TAK1时^Pro485接口，至*D.黑腹果蝇*TAK1时^谷氨酸70和TAK1^甘氨酸168和TAK1的斑马鱼^Val100值和TAB2^谷氨酸569序列从Ensembl基因组浏览器获得，并与Clustal Omega（欧洲生物信息学研究所）对齐。（B）所有五种替代都是在具有功能重要性的区域内发现的；p.Glu70Gln、p.Val100Glu和p.Gly168Arg位于激酶域（品红色）的中间，p.Pro485Leu位于TAK1（浅蓝色）的TAB2结合域内，p.Gly569Lys位于TAB2的线圈域内，该区域被映射为TAK1结合的关键区域。（C） TAK1 N端303氨基酸的晶体结构；格莱¹⁶⁸位于一个紧密的β发夹弯内。在该位点取代精氨酸有可能破坏激酶结构域。Glu70靠近TAK1酶活性位点上的肽环，而谷氨酰胺的替代是保守的。Val100与Ile65、Phe74、Arg71和Leu97一起位于疏水囊中，谷氨酸的替代可能会破坏该区域的稳定性。（D） TAK1（拍摄1）^{p.Pro485亮氨酸}和TAK1^{p.Gly168精氨酸}当标准化为TAK1时，不要改变TAK1的稳定性^重量环己酰亚胺处理转染细胞后8小时。错误栏显示SD。

图3
复发性TAK1^{Pro485亮氨酸}替换不会损害TAB2结合，但会增加TAK1（A）的自身磷酸化，FLAG-TAK1之间的竞争性免疫共沉淀^重量或FLAG-TAK1^{p.Pro485亮氨酸}TAK1和HA-TAB2之间无显著差异^重量和TAK1^{p.Pro485亮氨酸}在TAK1存在的情况下结合TAB2的能力^重量（B）当在HEK293FT细胞中表达时，TAK1^{p.Pro485亮氨酸}和TAK1^{p.Gly168Arg公司}当用TAB1和TAB2表达时，磷酸化显著增加^重量与TAK1相比^重量相反，当TAK1^重量用TAB1和TAB2表示^{p.Glu569赖氨酸}TAK1的磷酸化没有增加。检测FLAG用于TAK1的定量。错误栏显示SD。

图4
MAPK和NF-κB信号传导活性均被TAK1和TAB2替换改变（A）激活的TAK1能够激活许多下游通路，包括导致激酶JNK和p38激活的通路，以及促炎症转录因子NF-κ的B。（B和C）荧光素酶报告MAPK活性（B）和磷酸化p38（C）的免疫印迹，证明TAK1^{p.Pro485亮氨酸}-表2^重量和TAK1^重量-表2^{p.Glu569赖氨酸}与HEK293细胞中WT结构的组合相比，组合与活化的MAPK显著增加相关。TAK1（拍摄1）^{p.Gly168Arg公司}-表2^重量与TAK1无显著差异^重量-表2^重量（D）NF-κB荧光素酶报告子的活性表明TAK1^{p.Pro485亮氨酸}和TAK1^{p.Gly168精氨酸}与TAK1相比，NF-κB活性显著降低^重量，而TAB2^{p.Glu569赖氨酸}与TAK1没有什么不同^重量用TAB2表示^重量。错误栏显示SD。

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1. Bonafe L.、Cormier-Daile V.、Hall C.、Lachman R.、Mortier G.、Mundlos S.、Nishimura G.、Sangiorgi L.、Savarirayan R.、Sillence D.遗传性骨骼疾病的病因学和分类：2015年修订版。美国医学遗传学杂志。A.2015年；167A:2869-2892。-公共医学
1. Foley C.、Roberts K.、Tchrakian N.、Morgan T.、Fryer A.、Robertson S.P.、Tubridy N.与Melnick-Needles综合征相关的FLNA突变谱的扩展。摩尔综合征。2010;1:121–126.-项目管理咨询公司-公共医学

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