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.2015年2月3日；23(2):312-21.
doi:10.1016/j.str.2014.11.013。 Epub 2015年1月8日。

53BP1串联tudor结构域对甲基赖氨酸识别的结构可塑性

琼通 1, 崔高峰 2, 玛丽亚·维多利亚·波图扬 2, 斯科特·罗斯巴特 三, Ryo Hayashi先生 4, 凯瑟琳·马斯尔曼 1, 纳米特·辛格 2, 埃托雷·阿佩拉 4, 布莱恩·斯特拉尔 三, 乔治·梅尔 5, 塔蒂亚娜·库塔特拉泽 6
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53BP1串联tudor结构域对甲基赖氨酸识别的结构可塑性

琼通等。 结构. .

摘要

p53通过各种翻译后修饰（PTM）进行动态调节，PTM对其功能和稳定性进行差异调节。二甲基化标记p53K370me2和p53K382me2与p53激活或稳定相关，两者均被p53辅因子53BP1的串联Tudor结构域（TTD）识别。这里我们详细介绍了53BP1识别p53K370me2和p53K382me2的分子机制。TTD与p53K370me2和p53K382me2肽复合物的溶液结构显示53BP1在调节这些不同的二甲基赖氨酸序列时具有显著的可塑性。我们证明二聚体TTD能够与单个p53K370me2K382me2肽上的两个PTM相互作用，大大加强了53BP1-p53相互作用。TTD对甲基化p53和组蛋白的结合亲和力分析显示53BP1对p53K382me2、H4K20me2和H3K36me2的强烈偏好，并提示53BP1的多价接触可能在p53靶向DNA损伤部位和在DNA损伤部位积聚中发挥作用。

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数字

图1
图1
53BP1与p53K370me2肽复合物中串联Tudor结构域（TTD）的溶液结构。（A） p53和53BP1域结构的示意图。TA，交易激活域；DBD，DNA-结合域；TET，四聚结构域；CTD，C末端结构域；Olig，齐聚结构域；TTD，串联都铎域；BRCT，BRCA1羧基末端重复。（B，C）TTD-p53K370me2复合物的结构。TTD描述为固体表面（B）和带状图（C），肽显示为黄色带状。在二甲基化K370周围形成芳香笼的TTD残基和与肽极性相互作用的TTD残留物分别是有色鲑鱼和小麦。p53K370me2残基用黄色标记，TTD残基用黑色标记。虚线表示分子间氢键，见图S1、S2和S3。
图2
图2
53BP1-TTD与p53K382me2肽复合物的溶液结构。（A，B）TTD描述为固体表面（A）和带状图（B），肽显示为橙色带状。在二甲基化K382周围形成芳香笼的TTD残基和与肽极性相互作用的TTD残留物分别是有色鲑鱼和小麦。p53K382me2残基用橙色标记，TTD残基用黑色标记。虚线表示分子间氢键，见图S2和S3。
图3
图3
53BP1 TTD对二甲基赖氨酸序列的识别。（A） p53和组蛋白H3和H4序列与二甲基化赖氨酸残基的对齐以橙色突出显示。中度保守和弱保守的残基被染成绿色和蓝色。（B） 与TTD结合的p53K382me2肽（橙色）和与H4K20me肽（灰色）结合的TTD（PDB:2LVM）的结构重叠。TTD未显示。（C） 与TTD结合的p53K382me2肽（橙色）和与CBP的溴代主要成分结合的p53 K382ac肽（灰色）的结构重叠（PDB:1JSP）。未显示TTD和溴结构域。
图4
图4
53BP1 TTD的第一个β-桶功能正常。（A） TTD可能的二价相互作用。（B） 53BP1 TTD如带状图所示，二甲基赖氨酸（绿色）结合在第一个β-桶的芳香笼中。概述了Tudor1和Tudor2的芳香囊。（C） 叠加1H、，15用指示的p53肽滴定后收集的TTD的N个HSQC光谱。光谱根据蛋白质：肽摩尔比进行颜色编码（见插图）。（D） 观察到的标准化化学位移变化1H、，15以p53K370me2K382me2肽作为残基函数滴定TTD后的N HSQC光谱。显示出较大化学位移差异的残留物映射到（E）中TTD的结构上，另请参见图S4。
图5
图5
交联TTD绑定到p53K370me2K382me2。（A） TTD可能的寡甲基化介导的二价相互作用。（B） 覆盖1H、，15TTD（黑色）和CL-TTD（红色）的N个HSQC光谱。（C） 叠加1H、，15N用指示的p53肽滴定时收集的CL-TTD的HSQC光谱，也见图S5。
图6
图6
53BP1 TTD的双价相互作用。（A） 通过色氨酸荧光光谱测定TTD和CL-TTD的亲和力*摘自（Roy等人，2010）。（B） 使用与p53K382me2和p53K370me2复合的TTD的结构和p53肽的结构，对CL-TTD与p53K370me2K382me2的二价结合进行建模。（C） 所示PTM对53BP1 TTD与组蛋白和p53肽结合的影响。四个阵列的结果以归一化平均强度表示。误差条表示合并平均值的SEM。虚线用保守序列划分肽组，见图S6和表S1。
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