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.2014:2014:752506.
doi:10.1155/2014/752506。 Epub 2014年3月31日。

叔丁基过氧化氢诱导的氧化应激对瘦肉型和脂肪变性大鼠肝细胞的影响

奥托·库切拉 1, 雷内·恩德利舍 2, 托马斯·鲁沙尔 1, 哈尔卡·洛特科娃 1, 托马斯·加诺尔 1, Zdeněk Drahota公司 1, Zuzana Cervinková 1
附属公司

叔丁基过氧化氢诱导的氧化应激对瘦肉型和脂肪变性大鼠肝细胞的影响

奥托·库奇时代等。 氧化介质细胞Longev. 2014.

摘要

氧化应激和线粒体功能障碍在非酒精性脂肪肝和毒性肝损伤的发病机制中起着重要作用。本研究旨在评估外源性氧化应激诱导剂（叔丁基过氧化氢，tBHP）对标准和高脂饮食喂养的大鼠肝脏中分离的非脂肪肝细胞和脂肪肝细胞的影响。在对照脂肪肝细胞中，我们发现与完整的瘦肝细胞相比，ROS生成量增加，脂质过氧化增加，谷胱甘肽氧化还原状态改变，使用NADH-连接底物降低ADP刺激的呼吸。暴露于tBHP的脂肪肝细胞损伤更严重，还原性谷胱甘肽与总谷胱甘苷的比值更低，ROS的形成和丙二醛的生成更高，更容易受到tBHP诱导的线粒体膜电位降低的影响。tBHP显著降低了瘦肝细胞和脂肪肝细胞中复合物I的呼吸控制率，但脂肪细胞中NADH依赖状态3呼吸的降低更为严重。总之，我们的结果共同表明，脂肪变性大鼠肝细胞在氧化应激增强的条件下发生，并且对氧化损伤的外源性来源更加敏感。这证实了脂肪变性是导致肝细胞进一步受损的第一批致敏细胞的假设。

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图1
图1
（a） 用0.01–1 mM tBHP（NH+tBHP；SH+t必和必拓）处理原代培养的大鼠肝细胞（SH）60分钟后进行非稳态（NH）和脂肪变性（SH(n个= 8). 结果以百分比表示，其中100%是对照NH中细胞脱氢酶的活性***P（P）<0.001与对照NH；### P（P）<0.001与对照SH；xxx个 P（P）<0.001与相应的NH+tBHP。（b） 用0.25 mM tBHP（NH+tBHP；SH+t必和必拓）处理60分钟的原代培养物中瘦（NH）和脂肪变性大鼠肝细胞（SH）培养基中LDH活性（IU/L）的时间进程。值为平均值±标准偏差(n个= 6). ***P（P）<0.001与对照NH；## P（P）<0.01和### P（P）<0.001与相应时间的对照SH；xxx个 P（P）<0.001与相应时间的NH+tBHP。（c） 用0.25–0.5 mM tBHP（NH+tBHP；SH+tBHP）处理原代培养物中非脂肪（NH）和脂肪变性大鼠肝细胞（SH）长达60分钟的ROS生成时间和浓度过程（CM-H2DCFDA）。数值为平均值±SD(n个= 8). 结果以百分比表示，其中100%为每种tBHP浓度下控制NH产生的ROS。P（P）值未显示。
图2
图2
（a） 用5μM TFP（NH+TFP；SH+TFP），带有0.25 mM tBHP（NH+tBHP；SH+tBHP）或带有5μM TFP和0.25 mM tBHP（NH+TFP+tBHP；SH+TFP+tBHP）。细胞暴露于tBHP 30分钟。数值为平均值±SD(n个= 6). ***P（P）<0.001与对照NH；### P（P）<0.001与对照SH；xx个 P（P）<0.01和xxx个 P（P）瘦肝细胞<0.001与相应组比较；$$$ P（P）与SH+tBHP相比，<0.001。（b） 用5μM TFP（NH+TFP；SH+TFP），带有0.25 mM tBHP（NH+tBHP；SH+tBHP），或带有5μM TFP和0.25 mM tBHP（NH+TFP+tBHP；SH+TFP+tBHP）。细胞暴露于tBHP 30分钟。数值为平均值±SD(n个= 6). 结果以百分比表示，其中100%是对照NH中细胞脱氢酶的活性。### P（P）<0.001与对照SH；xx个 P（P）<0.01和xxx个 P（P）与相应组相比，瘦肝细胞<0.001。（c） 白蛋白浓度(μg/L）在非稳态（NH）和脂肪变性大鼠肝细胞（SH）培养液中μM TFP（NH+TFP；SH+TFP），带有0.25/0.375 mM tBHP（NH+tBHP；SH+tBHP），或带有5μM TFP和0.25/0.375 mM tBHP（NH+TFP+tBHP；SH+TFP+tBHP）。细胞暴露于tBHP 30分钟。数值为平均值±SD(n个= 5). *P（P）<0.05和***P（P）<0.001与对照NH；&&& P（P）<0.001与NH+tBHP0.25；## P（P）<0.01和### P（P）<0.001与对照SH；xxx个 P（P）与相应组相比，瘦肝细胞<0.001。
图3
图3
（a） 用5μM TFP（NH+TFP；SH+TFP），带有0.25 mM tBHP（NH+tBHP；SH+tBHP），或带有5μM TFP和0.25 mM tBHP（NH+TFP+tBHP；SH+TFP+tBHP）。细胞暴露于tBHP 30分钟。数值为平均值±SD(n个= 8). 结果以百分比表示，其中100%为对照NH产生的ROS***P（P）<0.001与对照NH；&& P（P）与NH+tBHP相比<0.01；### P（P）<0.001与对照SH；xxx个 P（P）瘦肝细胞<0.001与相应组比较；$$$ P（P）<0.001 vs.SH+tBHP。（b） MDA浓度(μ用0.25 mM tBHP（NH+tBHP；SH+tBHP）或5μM TFP和0.25 mM tBHP（NH+TFP+tBHP；SH+TFP+tBHP）。细胞暴露于tBHP 30分钟。数值为平均值±SD(n个= 6). *P（P）<0.05和***P（P）<0.001与对照NH；## P（P）与对照SH相比<0.01；xxx个 P（P）与相应组相比，瘦肝细胞<0.001。（c） 用5μM TFP（NH+TFP；SH+TFP），带有0.25 mM tBHP（NH+tBHP；SH+tBHP），或带有5μM TFP和0.25 mM tBHP（NH+TFP+tBHP；SH+TFP+tBHP）。细胞暴露于tBHP 30分钟。数值为平均值±标准差(n个= 5). 结果以谷胱甘肽总量中GSH的百分比表示*P（P）<0.05和**P（P）与对照NH相比<0.01；&&& P（P）<0.001与NH+tBHP0.375；# P（P）<0.05和### P（P）<0.001与对照SH；xxx个 P（P）与相应组相比，瘦肝细胞<0.001。
图4
图4
使用线粒体特异荧光探针JC-1观察线粒体膜电位的变化。膜电位完整的线粒体将JC-1浓缩为聚集物（J聚集物，590 nm处的红色荧光），而断电的线粒体无法浓缩JC-1（530 nm处为绿色荧光）。在William’s E培养基中培养的非稳态和脂肪大鼠肝细胞的显微照片（分别为对照组（a）和（b））tBHP浓度分别为0.25 mmol/L（（c）和（d））和0.375 mmol/L（（g）和（h））或带有5μM TFP和0.25 mM（（e）和（f），分别）或5μM TFP和0.375 mM tBHP（分别为（i）和（j））。细胞暴露于tBHP中30分钟。放大400倍。
图5
图5
用5μM TFP（NH+TFP；SH+TFP），分别为0.25、0.375和0.5 mM tBHP（NH+tBHP；SH+tBHP），或5μM TFP和0.25、0.375和0.5 mM tBHP（NH+TFP+tBHP；SH+TFP+tBHP）。细胞暴露于tBHP 30分钟。数值为平均值±SD(n个= 16). ***P（P）<0.001与对照NH；&&& P（P）<0.001与相应的NH+tBHP组相比；### P（P）<0.001与对照SH；xxx个 P（P）<0.001与相应的NH+tBHP组相比；$$$ P（P）<0.001与相应的SH+tBHP组相比。
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