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.2014年1月8日4:400。
doi:10.3389/fphys.2013.00400。

碳酸酐酶IX，肿瘤中pH调节机制的低氧诱导催化成分

奥尔加·塞德拉科娃 1, 埃利斯卡·斯瓦斯托娃 1, 玛蒂娜·塔卡科娃 1, 尤拉杰·科帕克 1, Jaromir Pastorek公司 1, 西尔维娅·帕斯托雷科娃 1
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碳酸酐酶IX，肿瘤中pH调节机制的低氧诱导催化成分

奥尔加·塞德拉科娃等人。 前部生理学. .

摘要

酸性组织微环境通过激活血管生成因子和蛋白酶、减少细胞间粘附、增加迁移和侵袭等多种作用促进肿瘤进展。此外，瘤内酸中毒可影响抗癌药物的摄取，并调节肿瘤对常规治疗的反应。肿瘤微环境的酸化通常是由于低氧引发的致癌代谢，导致大量乳酸、质子和二氧化碳的产生。为了避免和生存和增殖不相容的酸性代谢产物在细胞内积聚，肿瘤细胞激活分子机制，通过驱动跨膜内外离子通量来调节pH值。碳酸酐酶IX（CA IX）是该机器碳酸氢盐进口臂的一种缺氧诱导的催化成分。通过其催化活性，CA IX直接参与了许多酸中毒诱导的肿瘤表型特征，如操纵其表达和/或体外诱变所示。CA IX可以作为保护肿瘤细胞免受缺氧和酸中毒的生存因子，作为促进细胞运动和侵袭的前迁移因子，作为将细胞外信号传递到细胞内途径的信号分子（包括主要信号和代谢级联）以及将细胞内信号转化为粘附、蛋白水解和其他过程中的细胞外效应。许多临床研究证明了CA IX与各种临床相关性和侵袭性肿瘤行为标记物之间的关联，从而支持了CAⅨ在癌症中的这些功能意义。虽然我们对CA IX的许多方面的理解仍然不完整，但现有知识支持这样的观点，即CA IX是一种生物和临床相关分子，可用于针对缺氧和/或酸中毒的适应性反应的抗癌策略。

关键词：碳酸酐酶IX；缺氧；pH调节；肿瘤微环境。

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数字

图1
图1
酸中毒对癌症相关现象的影响肿瘤微环境中的酸中毒影响肿瘤表型和癌症行为的关键方面，包括表达重编程和信号转导（Putney和Barber，；Chen等，；Riemann等，2013）、代谢和生存（Parks等，；Marino等，，；Wojtkowiak等，2012）、基因组不稳定性（Dai等，2013年），血管生成（Shi等人，；Peppicelli等人，2013年），粘附迁移-浸润（Martínez-Zaguilán等人，；Moellering等人，；Stock and Schwab，；Estrella等人，2012年），转移和干细胞（Rofstad等人，；Hjelmeland等人，2011年），异常免疫反应（Fischer等人，；Mendler等人，，；Rajamäki等人，2013），和治疗抵抗（Thews等人，；Wojtkowiak等人，；Daniel等人，2013）。
图2
图2
CA IX在肿瘤细胞pH调节中的催化作用示意图.胞周CO2在低氧诱导的CA IX有效催化的反应中水合成碳酸氢根离子和质子。质子留在质膜的外侧，并有助于细胞外酸化。另一方面，CA IX促进的碳酸氢根离子的产生在空间和功能上与它们通过碳酸氢根转运蛋白（BT）穿过质膜的向内转运相耦合，在BT中这些离子消耗细胞质质子并中和细胞内pH。这导致CO的产生2通过扩散离开细胞，并可能进入新一轮水合作用。
图3
图3
CA IX在CCRCC患者肿瘤组织标本中的分布CA IX的免疫组织化学染色模式显示阳性染色信号主要位于质膜（A）也存在于细胞质中（B）和肿瘤细胞的核周区域（箭头，A，B）。此外，在基质细胞中可以检测到CA IX（C）组织处理和染色程序如Takacova等人（2013）所述。简单地说，根据标准组织学程序将解剖的组织包埋在石蜡中并切片。根据制造商的说明，使用M75抗体（1:100稀释的杂交瘤培养基）和DakoCytomation Envision®+System HRP在自动免疫染色仪（Dako）上进行免疫组织化学。用DAB溶液以3,3′-二氨基联苯胺作为显色底物进行1分钟的染色。最后，用迈耶苏木精对染色切片进行复染，装裱并检查。
图4
图4
肿瘤微环境中CA IX对酸中毒影响的癌相关现象的功能贡献临床前模型的实验证据以及肿瘤组织标本的临床数据支持，CA IX似乎参与了肿瘤进展的许多方面。CA IX诱导激酶、离子转运蛋白和其他调节分子的活性和/或水平的变化，其表达与某些癌症标志物相关（Giatranolaki等人，；Bartosova等人，；Swinson等人，；Dorai等人，；Skrzypski等人，；Shin等人，；Csaderova等人，；Radvak等人，2013），CA IX保护肿瘤细胞免受缺氧和酸中毒，其表达与低无病生存率（DFS）、总生存率（OS）和肿瘤缺氧和代谢标记物相关（Beasley等人，；Koukourakis等人，；Chiche等人，；Rajaganeshan等人，，；Lou等人，；Rademakers等人，；McIntyre等人，；Kim等人，2013）。尽管尚未分析其在基因组不稳定性和血管生成中的直接作用（N.A.），但CA IX调节EMC成分的表达，包括MMP2、MMP9和IV型胶原（Radvak等人，2013），其表达与头颈癌杂合性丢失（LOH）相关（De Schutter等人，2006）微血管密度（Couvelard等人，2005a，b）。CA IX还减少细胞间粘附，增加肿瘤细胞的迁移和侵袭（Svastova等人，；Sansone等人，；Svastova等人，2012），其表达和分布与侵袭性肿瘤表型相关（Chen等人，；Rajaganeshan等人，，；Deschamps等人，2012年）；。CA IX还促进干细胞生成，并与较高的组织学分级和转移性疾病相关（Sansone等人，；Storci等人，；Chen等人，；Currie等人，，；Fujiwara等人，；Lock等人，2013）。CA IX诱导促炎表型并参与癌细胞和基质之间的通讯（Sansone等人，；Fiaschi等人，2013）。它与常规治疗抵抗力增加有关，其表达与治疗结果不佳有关（Tomes等人，；Cleven等人，；Brockton等人，；Guedj等人，；Kwon等人，2013）。
图5
图5
CA IX在扩散细胞（A、B）和迁移细胞（C）的瓣脚中的定位.胶原支架上缺氧SiHa细胞的免疫荧光染色显示CA IX被招募（A）传播早期（播后10分钟）的丝状伪足和新出现的焦点接触（B）至后期（播种后20min）局部粘连成熟。SiHa细胞在缺氧中孵育48小时，并被肝细胞生长因子刺激迁移2小时，其CA IX信号集中在突出的细胞前沿，即跛足的质膜中（C）CA IX染色使用M75单克隆抗体，然后使用与Alexa Fluor®488偶联的抗鼠IgG进行，细胞核用DAPI染色，如Svastova等人（2012）和Csaderova等人（2013）所述。
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