Bypass mechanisms of resistance to receptor tyrosine kinase inhibition in lung cancer

doi:10.1126/scisignal.2004652

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.2013年9月24日；6（294）：参考文献6。

doi:10.1126/scisional.2004652。

肺癌对受体酪氨酸激酶抑制抵抗的旁路机制

马修·尼德斯特¹, 杰弗里·A·恩格尔曼

附属公司

PMID： 24065147
预防性维修识别码：项目经理3876281
内政部： 10.1126/2004652号决定

审查

肺癌对受体酪氨酸激酶抑制抵抗的旁路机制

马修·尼德斯特等。科学信号. 2013.

.2013年9月24日；6（294）：参考文献6。

doi:10.1126/scisional.2004652。

作者

马修·尼德斯特¹, 杰弗里·恩格曼

附属

¹美国马萨诸塞州查尔斯顿市马萨诸塞总医院癌症中心，邮编：02129。

PMID： 24065147
预防性维修识别码：项目经理3876281
内政部： 10.1126/2004652号决定

摘要

受体酪氨酸激酶（RTK）在一组癌症中被体细胞遗传改变激活，此类癌症通常对活化激酶的特定抑制剂敏感。这一范式的两个公认例子包括EGFR突变或ALK易位的肺癌。在这些癌症中，对相应RTK的抑制导致关键下游信号通路的抑制，如PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）/AKT和MEK（丝裂原活化蛋白激酶激酶）/ERK（细胞外信号调节激酶）通路，导致细胞生长停滞和死亡。尽管ALK（间变性淋巴瘤激酶）和EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂在这些癌症中的初步临床疗效良好，但耐药性始终在1至2年内形成。在过去几年中，已确定了多种耐药分子机制，并出现了一些共同的主题。其一是药物靶点中出现耐药突变，阻止药物有效抑制相应的RTK。第二是激活替代RTK，尽管原始药物靶点持续受到抑制，但仍维持关键下游通路的信号传导。事实上，在实验室研究和患者样本中，有几种不同的RTK参与了促进对EGFR和ALK抑制剂的耐药性。在这篇小型综述中，我们总结了RTK介导的耐药性的基本概念、迄今为止已知的具体例子，以及应用这些知识开发改进的治疗策略以预防或克服耐药性的挑战。

PubMed免责声明

数字

**图1。激活二级RTK可以创建一条旁路，从而提高对TKI的抵抗力。**
在药物敏感癌症（左）中，突变癌基因对RAS、MEK/ERK和PI3K/AKT通路信号进行单侧控制。当被适当的TKI抑制时，这些通路被抑制，导致细胞周期阻滞和凋亡。在有旁路的耐药癌症（右）中，次级RTK重新激活至少一个关键下游通路的信号，而原癌基因仍然受到抑制。这些途径的持续激活导致细胞在TKI存在下持续增殖和存活。

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