Targeting fibroblast growth factor pathways in prostate cancer

doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-1550

审查

.2013年11月1日；19（21）:5856-66。

doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-1550。 Epub 2013年9月19日。

前列腺癌中成纤维细胞生长因子通路的靶向性

保罗·G·科恩¹, 王芬（Fen Wang）, 华莱士·L·麦基汉, 诺拉·纳沃内

附属机构

PMID： 24052019
预防性维修识别码：项目经理3926427
内政部： 10.1158/1078-0432.立方厘米13-1550

审查

前列腺癌中成纤维细胞生长因子通路的靶向性

保罗·G·科恩等。临床癌症研究. 2013.

.2013年11月1日；19(21):5856-66.

doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-1550。 Epub 2013年9月19日。

作者

保罗·G·科恩¹, 王芬（Fen Wang）, 华莱士·L·麦基汉, 诺拉·纳沃内

附属

¹作者所属单位：德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心；以及得克萨斯州休斯顿得克萨斯农工健康科学中心生物科学与技术研究所。

PMID： 24052019
预防性维修识别码：项目经理3926427
内政部： 10.1158/1078-0432.CCR-13-1550

摘要

晚期前列腺癌预后较差，需要新的治疗方法。研究重点在于确定前列腺癌从原发肿瘤向骨转移过程中促进血管生成和细胞增殖的机制，骨是前列腺癌转移的主要部位。一个候选途径是成纤维细胞生长因子（FGF）轴。FGF配体和FGF受体的异常表达导致参与前列腺癌进展的多种下游通路的结构性激活，包括丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶和磷脂酶Cγ。FGF途径参与与前列腺肿瘤发生相关的多种机制，为治疗性阻断该途径提供了理论依据，两种小分子酪氨酸激酶抑制剂-奥维汀和九烯达尼目前正处于晚期前列腺癌的II期临床开发阶段。这些试验的初步结果表明，FGF通路抑制是治疗去势抵抗疾病的一种有前途的新策略。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突信息：PGC曾在诺华赞助的Dovitnib咨询委员会任职，但未获得任何经济补偿。

数字

图1
FGF/FGFR信号通路。FGF配体结合触发FGF/FGFR/HSP复合物的形成，导致FGFR的自磷酸化。FGFR底物2（FRS2α）和磷脂酶Cγ（PLCγ）等对接蛋白激活下游通路，包括RAS/RAF/MEK、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT/雷帕霉素哺乳动物靶点（mTOR）、信号转导子和转录激活子。在许多不同的节点上，该通路可以被正调控（HSP、SFBP）或负调控（SEF、Sprouty、MKP3）。FGF信号的中间产物也被其他细胞因子和生长因子（例如IL-6、EGF和TGFβ）激活。

图2
在组织重组前列腺再生系统中，FGF10的间充质表达导致FGFR1依赖性PIN或前列腺癌的形成。当小鼠正常前列腺上皮细胞（mNPE）与胚胎泌尿生殖窦间质（UGSM）混合并移植到小鼠肾包膜下时，形成类似于小鼠前列腺的上皮腺。当mNPE与过表达FGF10的UGSM混合时，分化良好的前列腺癌发生，这些癌细胞表达的雄激素受体水平高于在正常前列腺样腺中观察到的雄激素受体水平。使用显性负性FGFR1抑制上皮FGFR1信号传导导致癌症表型逆转。

图3
FGFR轴的激活介导前列腺癌的发展和进展。A.可诱导FGFR1（iFGFR1）前列腺小鼠模型（命名为CID和激酶1并置（JOCK1））。用化学二聚物诱导剂（CID）激活iFGFR1导致PIN、侵袭性前列腺癌和转移。B、转基因小鼠前列腺腺癌（TRAMP）（通过在小鼠前列腺中表达SV40 T抗原建立）在24周龄时发展为低分化前列腺癌。在TRAMP模型中，小鼠前列腺中FRS2α的条件性缺失抑制前列腺癌的发生和发展。

图4
A.由FGFR和配体介导的前列腺癌-肿瘤相互作用模型。FGFR1由前列腺癌细胞、成骨细胞和内皮细胞表达。FGF2由前列腺癌细胞产生，并诱导成骨、骨重塑和血管生成。血管生成反过来有利于前列腺癌的进展。前列腺间充质细胞产生FGF2/FGF10激活前列腺癌细胞中的FGFR1，导致癌症进展。FGF8/FGF9由前列腺癌细胞在骨生长（骨转移）过程中产生，并诱导骨生成和骨重塑。活化的成骨细胞诱导血管生成。B.抑制FGF途径可通过靶向多种生物途径影响肿瘤进展。

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