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.2013年10月；36(10):587-97.
doi:10.1016/j.tins.2013.07.01。 Epub 2013年8月20日。

糖对大脑的作用：葡萄糖在大脑生理和病理功能中的作用

菲利普·梅根塔勒 1, 乌特·林道尔, 杰拉尔德·迪内尔, 安德烈亚斯·梅塞尔
附属公司
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糖对大脑的作用：葡萄糖在大脑生理和病理功能中的作用

菲利普·梅根塔勒等。 神经科学趋势. 2013年10月.

摘要

哺乳动物的大脑依赖葡萄糖作为其主要能量来源，而严格调节葡萄糖代谢对大脑生理学至关重要。与它对大脑生理功能的关键作用一致，正常葡萄糖代谢的破坏及其与细胞死亡途径的相互依赖性是许多大脑疾病的病理生理学基础。在这里，我们回顾了在理解葡萄糖代谢如何维持基本脑生理学方面的最新进展。我们综合这些发现，形成了不同系统和细胞类型之间所需合作的全面画面，以及这种合作中导致疾病的具体故障。

关键词：细胞凋亡；脑-体轴；葡萄糖代谢；代谢性脑疾病；代谢耦合。

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数字

图一
图I.诊断示例[18F] 氟-2-脱氧葡萄糖PET-CT
如这名23岁女性患者在经过两个月的严重抗NMDA-R脑炎疗程后所示，这些患者通常表现出广泛的额颞皮质代谢过度以及生物皮质和小脑皮质代谢低下[103]。对于视觉化，高代谢和低代谢是整个大脑的彩色编码，如传说所示。图像从上（左上）到下（右下）。有关基于体素的统计分析以证明高代谢和低代谢以及相应队列研究的详细信息，请参见Leypoldt等人[103]。图片由CharitéR.Buchert博士提供。
图1
图1。葡萄糖对脑功能的作用
葡萄糖（Glc）是哺乳动物大脑的主要能量来源，（a）大脑中的专门中心，包括下丘脑中的前阿片黑皮素（POMC）和促尿相关肽（AgRP）神经元，通过迷走神经和神经内分泌信号感知中枢和外周血糖水平并调节葡萄糖代谢。。（b）大脑的葡萄糖供应受神经血管耦合调节，并可能受代谢依赖和独立机制的调节。葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）穿过血脑屏障进入大脑（c）葡萄糖和其他代谢物（如乳酸、Lac）通过脑细胞高度耦合的代谢网络快速分布。（d）葡萄糖为神经传递提供能量（e）几种葡萄糖代谢酶控制细胞的存活。上述任何一种水平的糖代谢紊乱都可能是多种大脑疾病发展的基础（见“疾病机制”一节）。
图2
图2。大脑中的能量生成和大脑中葡萄糖代谢产生的乳酸命运的三种模型
（a）葡萄糖代谢的主要途径。己糖激酶在糖酵解途径的第一个不可逆步骤中使用ATP将葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸（Glc-6-P）。Glc-6-P通过反馈抑制调节己糖激酶活性[19]，它是一种具有替代代谢命运的“支点”代谢物。Glc-6-P可以继续沿着糖酵解途径生成丙酮酸，然后通过三羧酸（TCA）循环通过氧化代谢在线粒体中使用丙酮酸。它还可以进入戊糖磷酸分流途径（PPP）生成NADPH，用于管理氧化应激和核酸生物合成前体，在星形胶质细胞中，它是糖原的前体。PPP产生的大多数葡萄糖碳重新进入Glc-6-P下游的糖酵解途径。糖酵化途径产生每分子葡萄糖2个ATP，丙酮酸在TCA循环中通过乙酰辅酶a（乙酰CoA）氧化产生约30个ATP，总共约32个ATP。葡萄糖生成丙酮酸需要NAD的再生+由马来茶酸酯梭（MAS）的甘油醛-3-磷酸脱氢酶反应产生的NADH。NADH不能穿过线粒体膜，MAS将细胞质NADH转移到线粒体，并通过电子传递链（ETC）氧化。当糖酵解通量超过MAS或TCA循环速率时，或在缺氧或缺氧条件下，NAD+通过将丙酮酸转化为乳酸盐的乳酸脱氢酶（LDH）反应再生。因为细胞内乳酸的积累会导致LDH反应的逆转，所以乳酸必须通过单羧酸转运体（MCT）从细胞中释放出来。乳酸的退出消除了丙酮酸作为细胞氧化底物的作用，并将每葡萄糖的ATP产量限制为2。（b）脑中血载葡萄糖或星形细胞糖原生成的乳酸命运的三种模型。星形胶质细胞到神经元的乳酸穿梭（ANLS）是根据培养的星形胶质细胞中谷氨酸引起的葡萄糖利用和乳酸释放增加而提出的（见[29]）。简言之，该模型指出Na+-星形胶质细胞从突触间隙对神经递质谷氨酸的依赖性吸收产生了星形胶质细胞对2个ATP的需求，其中一个需要挤压钠+还有一个是在谷氨酸-谷氨酰胺循环中将谷氨酸转化为谷氨酰胺（词汇表）。该模型表明，这种ATP是由糖酵解途径生成的，与星形胶质细胞释放乳酸以及附近神经元氧化乳酸的摄取有关。因此，星形胶质细胞-神经元代谢偶联与谷氨酸-谷氨酰胺循环和兴奋性神经传递有关。因此，在大脑激活期间，糖酵解上调发生在星形胶质细胞中，星形胶质细胞衍生的乳酸为神经元提供主要燃料。神经-酪氨酸细胞-乳酸穿梭器（NALS）基于脑细胞葡萄糖摄取动力学，以响应增加的代谢需求以及与ANLS不同的模型假设[27]。此处，与星形细胞葡萄糖转运蛋白GLUT1相比，神经元葡萄糖转运蛋白（GLUT3）的能量需求高，转运速率高，因此葡萄糖主要被神经元吸收[16]。乳酸被认为是由神经元产生并被星形胶质细胞吸收的。乳酸释放模型[5]基于观察到的总葡萄糖利用率和氧化代谢之间的不匹配，以及在活体脑激活期间测量到的大脑乳酸释放。如果产生乳酸并局部氧化，则总代谢和氧化代谢的量将相似。然而，氧化代谢的增加因实验条件和刺激的途径而异，远低于总葡萄糖利用率[5]。与神经元摄取乳酸和将乳酸穿梭到神经元相比，星形胶质细胞从细胞外液中摄取乳酸以及在缝隙连接偶联星形胶质细胞之间传播乳酸的能力更快、更强[17]。星形细胞末梢围绕着血管系统，可以将乳酸释放到血管周围的液体中，以便从大脑流出。
图3
图3。葡萄糖代谢与细胞死亡的关系
（a）葡萄糖代谢和细胞死亡调节在几个层面上相互交叉。葡萄糖代谢酶，包括己糖激酶II（HKII）、葡萄糖激酶（GK）、果糖-2,6-二磷酸酶TIGAR（Tp53诱导的糖酵解和凋亡调节剂）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）等，通过不同机制参与细胞死亡的调控。星形胶质细胞中富含磷蛋白（PEA15）可能在一定条件下作为HKII和TIGAR之间的分子连接物。通过磷酸戊糖途径（PPP）的流量产生NADPH，NADPH对神经元氧化还原环境很重要，并抑制细胞死亡。（b）和（c）缺氧条件下，神经元中HKII的表达上调。它与PEA15一起作为分子开关，根据代谢状态调节神经元活力[72]。HKII和PEA15通过线粒体外膜电压依赖性阴离子通道（VDAC）与线粒体相互作用并结合。在缺氧期间，HKII可保护细胞免受细胞死亡，而在葡萄糖缺乏期间，当HKII与线粒体分离，与PEA15的相互作用不稳定时，HKII会促进细胞死亡[72]。HKII在缺氧条件下也与TIGAR相互作用[77]。与增加HKII保护神经元能力的PEA15类似，TIGAR增加HKII的糖酵解活性。然而，确切的机械连接目前尚不清楚。Glc，葡萄糖；GLUT，葡萄糖转运蛋白；Glc-6-P，葡萄糖-6-磷酸；水果-6-P、果糖-6-磷酸；Gal-3-P，甘油醛-3-磷酸；乳酸；NADPH，还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；丙酮酸；TCA，三羧酸循环；OMM，线粒体外膜；IMM，线粒体内膜。使用结构2nzt（RCSB蛋白质数据库）在Pymol中呈现HKII。
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