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.2013年3月1日；5（3）：a013169。
doi:10.1101/cshperspect.a013169。

未折叠蛋白反应中的内质网应激传感

布鲁克·加德纳 1, 大卫·平卡斯, 卡贾·哥特哈特, Ciara M Gallagher公司, 彼得·沃尔特
附属公司
审查

未折叠蛋白反应中的内质网应激传感

布鲁克·加德纳等。 冷泉Harb Perspect生物. .

摘要

分泌蛋白和跨膜蛋白以未折叠蛋白的形式进入内质网（ER），并以折叠蛋白的方式进入靶细胞器，或以错误折叠的蛋白的形式退出内质网。未折叠蛋白反应（UPR）维持ER内的蛋白折叠动态平衡，确保ER的蛋白折叠能力满足客户蛋白的负荷。UPR的激活依赖于三种内质网应激传感器蛋白，即Ire1、PERK和ATF6。虽然激活的后果已经很清楚，但这些传感器如何检测内质网应激仍不清楚。最近的证据表明，酵母Ire1直接与未折叠蛋白结合，从而诱导其寡聚和活化。BiP与Ire1的解离调节这种寡聚平衡，最终调节Ire1的敏感性和活化持续时间。内质网应力传感的机理是本综述的重点。

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图1。
图1。
在后生动物中，三条平行的信号通路组成UPR。ER受体跨膜传感器蛋白Ire1、PERK和ATF6激活每个UPR分支的信号传导。激活后，每个传感器都会引发独特的下游响应。Ire1的细胞溶质核糖核酸酶结构域从mRNA中分离出一个内含子，导致产生一种有效的转录激活物，诱导基因增加ER的折叠能力（后生动物中的XBP1，芽殖酵母中的Hac1）。活性核糖核酸酶还可以切割ER-localized信息，导致其降解，从而减少进入ER的未折叠蛋白质的负荷。活性ATF6从内质网转移到高尔基体，在高尔基体中进行蛋白质水解处理，释放其氨基末端转录激活域，诱导基因增加内质网的折叠能力。PERK的胞浆激酶域磷酸化翻译起始因子eIF2α，从而抑制全局翻译并减少新合成的蛋白质进入内质网的负荷。虽然通常抑制翻译，eIF2α磷酸化允许具有抑制性先导序列的消息优先翻译。其中一条信息编码ATF4，ATF4是一种转录激活物，可诱导级联反应，最终产生促凋亡因子。
图2。
图2。
未折叠蛋白是激活Ire1的开关，而BiP结合调节反应的敏感性和持续时间。(A类)Ire1在单体和低聚物状态之间处于平衡状态。与BiP的结合通过提供一个水槽来缓冲游离Ire1的量来稳定单体状态。与未折叠蛋白质的结合通过克服Ire1寡聚化的激活屏障来稳定寡聚状态。(B)BiP与Ire1的分离不足以激活Ire1（B组来自Pincus等人，2010年；经作者许可重印）。(上部小组）共免疫沉淀实验的量化表明，在内质网应激下，BiP与野生型Ire1分离。缺乏ER膜旁片段的Ire1突变体（Ire1无两翼的)在没有压力的情况下与BiP结合的程度仅为野生型Ire1在压力存在的情况下结合BiP的程度。在ER应力条件下，Ire1无双翼的显示其与BiP的相关性没有变化。(下部面板）北部螺栓测量拼接HAC1类mRNA显示，尽管缺乏ER-压力依赖性BiP分离，Ire1的RNase无两翼的不是组成型活性的，并且仍然是ER应激诱导型的。(C类)肽结合在体外引发Ire1-LD寡聚化（C组来自Gardner和Walter 2011；经作者许可转载）。重组Ire1-LD在存在和不存在未折叠蛋白的肽替代物的情况下的速度沉淀分析表明，Ire1-LED在存在肽的情况下重新分布为大型寡聚物组合。(D类)数学模型模拟预测Ire1无两翼的一旦ER应力消除，与野生型Ire1相比，将显示延迟失活动力学（面板D来自Pincus等人，2010年；经作者许可重印）。(E类)Ire1的实验验证无双翼的一旦消除内质网应激，与野生型Ire1相比，其失活效率更低（面板E来自Pincus等人，2010年；经作者许可重印）。Ire1分子之间的FRET测量表明，Ire1中的去低聚化作用受到损害无两翼的突变体。
图3。
图3。
酵母和人Ire1-LD的晶体结构表明Ire1是如何寡聚的。(A类)酿酒酵母Ire1-LD二聚体在界面1形成，形成假定的配体结合槽（PDB:2BE1）。每个单体从氨基端到羧基端都是红色到蓝色。与图4A进行表面表示比较。(B)智人在界面1形成的Ire1-LD二聚体具有与酵母Ire1-LED相似的结构，尽管α螺旋壁缩小了假定的配体结合沟（PDB:2HZ6）。每个单体从氨基端到羧基端都是红色到蓝色。与图4B进行表面表示比较。(C类)酵母Ire1-LD的两个形成沟槽的二聚体通过界面2齐聚。α-螺旋旋转区域（箭头）与β-薄板（箭头）相互作用以调节这种相互作用。突变后的残留物会损害UPR的活性，其颜色为红色(D类)人类Ire1-LD的两个沟槽形成二聚体通过一个新的界面2相互作用。在酵母Ire1-LD中形成界面2的β-片（箭头）和α-螺旋旋转区（此处为非结构化（箭头））之间的相互作用现在被长螺旋αB中断。使用PyMOL（PyMOL-Molecular Graphics System）制作图形。
图4。
图4。
Ire1-LD的晶体结构显示出与MHC和DnaK类似的假定配体结合槽。结构的表面模型(A类)酵母Ire1-LD(B)人类Ire1-LD(C类)用肽配体结晶的MHCII肽结合结构域（品红色；PDB:1DLH），以及(D类)DnaK底物结合域与肽配体结晶（品红；PDB:1DKX）。所有结构的颜色均为白色至蓝色，从拟定或经验证的配体结合槽向下看。带帽侧视图显示了配体结合槽的横截面，以说明可用于结合锚残余物的凹槽。
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中的注释

  • 内质网应激与真菌发病机制趋同。
    歪斜DS。 询问DS。 暴力。2014年2月15日；5(2):331-3. doi:10.4161/viru.28051。Epub 2014年2月6日。 暴力。2014 PMID：24504109 免费PMC文章。 没有可用的摘要。

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