Personalized cancer medicine: molecular diagnostics, predictive biomarkers, and drug resistance

doi:10.1038/clpt.2012.237

审查

.2013年3月；93(3):252-9.

doi:10.1038/clpt.2012.237。 Epub 2012年12月7日。

个性化癌症医学：分子诊断、预测性生物标志物和耐药性

D冈萨雷斯·德卡斯特罗¹, P A克拉克, B Al-Lazikani先生, P工人

附属公司

PMID： 23361103
预防性维修识别码：项目经理3577635
内政部： 2038年10月10日/clpt.2012.237

审查

个性化癌症医学：分子诊断、预测性生物标志物和耐药性

D冈萨雷斯·德卡斯特罗等。临床药理学. 2013年3月.

.2013年3月；93(3):252-9.

doi:10.1038/clpt.2012.237。 Epub 2012年12月7日。

作者

D冈萨雷斯·德卡斯特罗¹, P A克拉克, B Al-Lazikani先生, P工人

附属

¹英国伦敦皇家马斯登NHS基金会癌症研究所分子诊断部。

PMID： 23361103
预防性维修识别码：项目经理3577635
内政部： 2038年10月10日/clpt.2012.237

摘要

对癌症分子发病机制的逐步阐明推动了针对按遗传特征分层的患者人群的靶向药物的合理开发。在这里，我们讨论了与分子诊断相关的一般挑战，并描述了个性化癌症药物的预测生物标记物。我们还强调了肺癌中表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂的耐药机制。我们设想未来需要使用纵向基因组测序和其他组学技术以及组合治疗来克服细胞和分子的异质性，并防止克隆进化引起的耐药性。

PubMed免责声明

数字

图1
表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂的化学结构及其与靶点结合的分子模式。(一)可逆抑制剂吉非替尼的二维（2D）结构和与EGFR复合物的三维（3D）结构（PDB代码3UG2）。(b)可逆抑制剂厄洛替尼的2D结构和EGFR与厄洛替尼复合物结合位点的3D结构（PDB代码4HJO）。(**c（c）**)强效不可逆抑制剂阿法替尼（BIBW-2992）的2D结构和EGFR与阿法替宁复合物结合位点的3D结构，显示与Cys797的共价相互作用，以橙色突出显示（PDB代码4G5J）。PDB，蛋白质数据库。

图2
非小细胞肺癌（NSCLC）对小分子表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物如吉非替尼和埃洛替尼产生耐药性的生化途径。简化的通路图显示了通过RAS/MEK/ERK和PI3K/PDK1/AKT通路的EGFR信号，说明了EGFR TKI抗性的突变/扩增点以及其他机制。耐药机制包括EGFR p.T790M门控突变、EGFR p.T790M扩增、MET扩增、PI3KCA突变以及GAS6及其受体AXL表达至少增加两倍。已知情况下给出了发病率。FAS死亡受体下游的FAS/核因子-κB（NF-κB）信号臂在EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性中也被证明是重要的。此外，上皮-间充质（EMT）转变可能与AXL活性增加有关，从NSCLC向小细胞肺癌（SCLC）表型的转变可能导致反应性降低。各种耐药机制的鉴定表明，可以使用一系列临床可行的治疗方法来克服耐药。有关更多详细信息，请参阅文本。

图3
展望癌症治疗个性化精确医学的未来。未来的方法将以适应疗法为基础，利用多种技术响应来自肿瘤轮廓的信息，包括下一代测序以识别预测性和耐药性生物标记，并结合克隆、形态和解剖异质性及其实时纵向变化的分析。

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