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.2012;7（12）：e52699。
doi:10.1371/journal.pone.0052699。 Epub 2012年12月20日。

巨噬细胞金属弹性蛋白酶（MMP-12）缺乏减轻缺血性视网膜病的视网膜炎症和病理性血管生成

李景明 1, 约书亚·J·王, 彭奇生, 陈晨, 玛丽·贝斯·汉弗莱, 杰·海内克, 莎拉·X·张
附属公司

巨噬细胞金属弹性蛋白酶（MMP-12）缺乏减轻缺血性视网膜病的视网膜炎症和病理性血管生成

李景明等。 公共科学图书馆一号. 2012.

摘要

病理性血管生成是缺血性和炎症性视网膜疾病视力丧失的主要原因。最近的证据表明巨噬细胞金属弹性蛋白酶（MMP-12）是一种巨噬细胞衍生的弹性蛋白酶，与炎症、组织重塑和血管生成有关。然而，MMP-12在视网膜病理生理学中的作用知之甚少。本研究旨在利用MMP-12敲除（KO）小鼠探讨该酶在氧诱导视网膜病变（OIR）中对视网膜血管生成的作用。我们发现MMP-12在OIR中表达上调，伴随巨噬细胞浸润增加和炎症标记物增加。与野生型小鼠相比，MMP-12KO小鼠的黏附分子和炎性细胞因子水平降低，OIR中的血管渗漏减少。同时，这些小鼠的视网膜中巨噬细胞含量显著降低，巨噬细胞迁移能力受损。值得注意的是，MMP-12的缺失可减轻早期OIR时视网膜毛细血管的脱落，并减轻病理性视网膜新生血管（NV）。在使用MMP408（MMP-12的一种药理抑制剂）的研究中也观察到类似的结果。有趣的是，与减少病理性血管生成相反，MMP-12的缺乏加速了OIR中无血管视网膜的血管重建。综上所述，我们认为MMP-12是巨噬细胞浸润和炎症的关键调节因子，有助于视网膜血管功能障碍和病理性血管生成。

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利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。MMP-12 KO小鼠的视网膜形态和功能。
A） ●●●●。6个月龄WT和MMP-12KO小鼠H&E染色视网膜切片的形态学。观察到玻璃样血管系统延迟退化（箭头所示），但MMP-12KO小鼠的视网膜整体结构正常。B） ●●●●。暗视和明视ERG在MMP-12KO小鼠中未检测到功能缺陷（WT组n=9，MMP-12ko组n=8）。
图2
图2。患有OIR的MMP-12 KO小鼠视网膜VEGF表达降低和血管渗漏。
A） ●●●●。通过实时RT-PCR测定高氧暴露WT小鼠（OIR）与房间空气对照小鼠（RA）在P17时视网膜中MMP-12的表达增加**第页<0.01，每组n=4。B） ●●●●。通过ELISA测定P17处OIR的WT小鼠视网膜VEGF水平增加**第页<RA组0.01，n=5，OIR组n=4。C） ●●●●。WT和MMP-12KO小鼠视网膜VEGF的Western blot分析。MMP-12KO小鼠的视网膜VEGF表达显著低于OIR的WT小鼠**第页<0.01，vs WT/RA；‡ 第页<0.01，与WT/OIR相比。每组n=4。D） ●●●●。采用伊文思蓝白蛋白法在P17时测量MMP-12KO和WT小鼠的视网膜血管通透性**第页<0.01，重量/相对湿度；† 第页<0.05与WT/OIR。WT/RA组n=5，WT/OIR组n=6，MMP12/RA组n=4，MMP18/OIR组n=9。
图3
图3。患有OIR的MMP-12 KO小鼠视网膜炎症因子水平降低。
ICAM-1的表达（A）和TNF-α（B）采用Western blot分析法对患有OIR的WT和MMP-12KO小鼠的视网膜进行检测**第页<0.01 vs WT/RA；‡ 第页<0.01,† 第页<0.05，vs WT/OIR；每组n=4。
图4
图4。MMP-12 KO小鼠视网膜巨噬细胞浸润减少，巨噬细胞迁移能力受损。
A） ●●●●。通过巨噬细胞特异性膜标记F4/80的蛋白质印迹分析来确定巨噬细胞对视网膜的浸润。右图：通过密度计对视网膜F4/80水平进行半定量*第页<0.05，vs WT/RA；† 第页<0.05与WT/OIR。每组n=4。B-C）。MMP-12 KO和WT小鼠骨髓来源巨噬细胞的迁移能力。在存在或不存在100 ng/ml M-CSF的情况下，通过跨阱迁移试验评估迁移。B） ●●●●。迁移巨噬细胞的代表性图像（200x）；C） ●●●●。定量基础和M-CSF刺激的巨噬细胞迁移**第页<0.01，vs WT/对照；‡ 第页<相对于WT/M-CSF为0.01。
图5
图5。患有OIR的MMP-12 KO小鼠视网膜无血管面积减少。
A） ●●●●。MMP-12 KO和WT小鼠P12和P17 OIR视网膜荧光素血管造影的代表性图像。B） ●●●●。使用Adobe Photoshop软件量化视网膜血管造影图像中的视网膜无血管区域。WT/P12组n=6，MMP-12 KO/P12组n=4，WT/P17组n=5，MMP-12KO/P17组n=4。
图6
图6。MMP-12 KO小鼠OIR中病理性视网膜NV降低。
A） ●●●●。视网膜扁平支架的isolectin GS-IB4染色图像显示MMP-12 KO和WT小鼠的视网膜NV，OIR位于P17。B） ●●●●。使用Adobe Photoshop软件量化视网膜NV*第页<0.05; 每组n=5。
图7
图7。药物抑制MMP-12抑制OIR小鼠的视网膜炎症并减弱视网膜NV。
在P12，随机选择OIR小鼠幼崽以30 mg/kg/d的剂量灌胃MMP408或不灌胃MMP408，持续5天。A-C）用western blot分析法检测P17时OIR小鼠视网膜ICAM-1（A）、TNF-α（B）和VEGF（C）的表达。D）通过分离GS-IB4染色显示P17时OIR小鼠车辆处理（a）和MMP408处理（b）眼睛的视网膜新生血管，并通过Adobe Photoshop软件（c）进行量化*第页<0.05或**第页与车辆相比<0.01；每组n=4。E）体外血管生成试验。用MMP408以0 nM（a）、0.2 nM（b）、2 nM（c）和20 nM（d）的剂量预处理原代人视网膜内皮细胞（HREC）16小时。将细胞接种在基质胶上进行试管形成测定。孵育6小时后，随机拍摄具有代表性的照片，并从3个不同的视野中计数分枝数。
图8
图8。增强MMP-12KO小鼠视网膜内血运重建至缺血视网膜。
A） ●●●●。具有代表性的视网膜荧光素血管造影图像显示，与P17至P20的WT OIR小鼠相比，MMP-12 KO小鼠的视网膜血管重建增强（每组3-5只小鼠）。B） ●●●●。第19页视网膜血管造影的高倍图像。C） ●●●●。利用P17-P20处的OIR对WT和MMP-12 KO小鼠视网膜中的无血管区域进行定量。结果以平均值±SD表示，n=4。MMP-12KO小鼠的无血管视网膜面积明显小于WT小鼠（P<0.01）。
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