OXPHOS mutations and neurodegeneration

doi:10.1038/emboj.2012.300

审查

.2013年1月9日；32(1):9-29.

doi:10.1038/emboj.2012.300。 Epub 2012年11月13日。

OXPHOS突变与神经变性

沃纳·J·H·科普曼¹, 费利克斯·迪斯特尔迈耶, Jan A M Smeitink公司, 彼得·H·G·M·威廉姆斯

附属公司

PMID： 23149385
预防性维修识别码：项目经理3545297
内政部： 10.1038/emboj.2012.300

审查

OXPHOS突变与神经变性

沃纳·J·H·科普曼等。欧洲工商管理硕士J. 2013.

.2013年1月9日；32(1):9-29.

doi:10.1038/emboj.2012.300。 Epub 2012年11月13日。

作者

沃纳·J·H·科普曼¹, 费利克斯·迪斯特尔迈耶, Jan A M Smeitink公司, 彼得·H·G·M·威廉姆斯

附属

¹荷兰奈梅亨Radboud大学医学中心奈梅亨·分子生命科学中心生物化学系。w.koopman@ncmls.ru.nl

PMID： 23149385
预防性维修识别码：项目经理3545297
内政部： 10.1038/emboj.2012.300

摘要

线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）维持细胞器功能，并在细胞能量代谢中发挥核心作用。OXPHOS系统由5个多亚单位复合物（CI-CV）组成，由核（nDNA）和线粒体DNA（mtDNA）编码的92种不同结构蛋白组成。功能性OXPHOS系统的生物发生还需要nDNA编码的OXPHOS组装因子的协助，目前已鉴定出其中35个。在人类中，结构基因和组装基因以及参与mtDNA维持、复制、转录和翻译的基因的突变都会诱导与神经退行性疾病相关的“原发性”OXPHOS疾病，包括Leigh综合征（LS），这可能是儿童早期最经典的OXPHOS疾病。在这里，我们介绍了有关OXPHOS系统的功能、生物发生、调控和超分子结构的最新见解，以及其遗传起源。接下来，我们提供了OXPHOS结构和组装基因的清单，这些基因在突变时会诱导人类神经退行性疾病。最后，我们讨论了单细胞水平上OXPHOS结构和组装基因突变的后果，以及这些信息如何促进我们对OXPHOS功能障碍在神经退行性变中的作用的理解。

PubMed免责声明

利益冲突声明

提交人声明他们没有利益冲突。

数字

图1
典型哺乳动物细胞的能量代谢。为了满足细胞能量需求，ATP由糖酵解途径（蓝色）、三羧酸（TCA）循环和氧化磷酸化（OXPHOS）系统生成。主要能量底物葡萄糖（GLC）通过GLC转运蛋白（GLUTs）进入细胞并转化为丙酮酸（PYR）。或者，多余的GLC可以作为糖原储存起来供以后使用，或者进入戊糖磷酸途径（绿色）。PYR可能有两种不同的命运：要么转化为乳酸（LAC）离开细胞，要么进入线粒体（黄色）形成乙酰辅酶A（AcCoA）。后者通过TCA循环进行处理，生成NADH和FADH₂，是OXPHOS系统的基板。除GLC外，果糖（FRC）、半乳糖（GAL）、脂肪酸（FAs）和谷氨酰胺（GLN）也可以进入ATP生成系统（详见正文）。6PG，6-磷酸葡萄糖酸盐；6PGL，6-磷酸葡萄糖醇内酯；磷酸二羟基丙酮；FRU6P，6-磷酸果糖；FRUBP，果糖1,6-二磷酸；GA3P，3-磷酸甘油醛；GLU，谷氨酸；葡萄糖6-磷酸脱氢酶；G6PGDH，6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶；GT，谷氨酰胺转运体；磷酸糖苷异构酶；HK，己糖激酶；乳酸脱氢酶；MCT，单羧酸转运体；丙酮酸脱氢酶；PFK，磷酸果糖激酶；RL5P，5-磷酸核酮糖；R5P，5-磷酸核糖；TA，转醛酶；转酮酶；TPI，三磷酸异构酶。

图2
线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）复合物的遗传起源和功能相互作用。线粒体OXPHOS系统由位于线粒体内膜（MIM）中的五个多亚单位复合物（CI–CV）组成。MIM包围线粒体基质，并被线粒体外膜（MOM）包围。膜间空间（IMS）位于MIM和MOM之间。CI、CIII、CIV和CV的亚基由线粒体（mtDNA；红色）和核DNA（nDNA；蓝色）编码，而CII仅由nDNA编码的亚基组成（顶部表格）。OXPHOS的生物发生由nDNA编码的组装因子（绿色）介导。nDNA编码的蛋白质通过TOM（内膜转运体）和TIM（内壁转运体”）系统导入线粒体基质。在CI和CII、NADH和FADH₂分别被氧化，释放的电子通过辅酶Q传输到CIII₁₀（CoQ公司₁₀; ‘Q’）。从那里，电子通过细胞色素传输到CIV-*c（c）*（cyt公司）-*c（c）*; ‘*c（c）*'）并捐赠给氧气（O₂). CI-CIV共同构成电子传输链（ETC）。电子传输产生的能量用于排出质子（H⁺)来自MIM的线粒体基质。这建立了一种电化学质子动力，与内部负的线粒体膜电位（Δψ）和增加的基质pH值有关⁺CV用于驱动ATP的生产（详见正文）。

图3
OXPHOS系统和线粒体代谢的整合。图左下角所示的五种OXPHOS复合物（另请参见图2）保持线粒体膜内负电位（Δψ），并以超氧化物（O）的形式生成活性氧物种（ROS；红色）₂^·−)和过氧化氢（H₂O（运行）₂). 在NADH/NAD升高的条件下，TCA循环酶α-酮戊二酸脱氢酶（αKGDH）也可以生成ROS⁺比率。ROS通过几种抗氧化系统（绿色）去除。除了通过CV刺激ATP生成外，一个足够负的Δψ对于通过TIM系统导入nDNA编码的线粒体前蛋白（PreP）也至关重要。此外，线粒体内膜（MIM；图右侧）上的代谢物和离子交换由Δψ（橙色）或其相关pH梯度（ΔpH；蓝色）驱动（详细信息见正文）。腺嘌呤核苷酸转定位酶；GR，谷胱甘肽还原酶；谷胱甘肽过氧化物酶；谷胱甘肽；HCa，质子/钙转运蛋白；我_F类，CI中的黄素位点；我_问、CoQ₁₀-CI中的结合位点；KH，钾/质子转运蛋白；NaCa，钠/钙转运蛋白；NaH，钠/质子转运蛋白；Pi，无机磷酸盐/质子转运蛋白；丙酮酸盐/质子转运蛋白；问_o个、CoQ₁₀-CIII结合位点；SOD2、超氧化物歧化酶2；硫氧还蛋白还原酶；TIM，内膜转运体；解偶联蛋白；UNI，线粒体钙单转运蛋白。

图4
OXPHOS系统的生物发生和神经退化相关突变。线粒体DNA（mtDNA；red）编码核糖体RNA（rRNA）、转移RNA（tRNA）和OXPHOS亚单位。线粒体核糖体蛋白、tRNA合成酶、线粒体DNA修复蛋白、dNTP（脱氧核苷三磷酸）池维护蛋白和介导线粒体DNA复制、转录和翻译的蛋白均由核DNA编码（nDNA；紫色）。此外，OXPHOS组装因子（绿色）和OXPHOS亚基的其余部分（蓝色）是nDNA编码的。与神经退行性变相关的突变基因显示（斜体）。基因名称根据HGNC（HUGO基因命名委员会）标准给出（详见正文）。细胞周期-*c（c）*细胞色素c生物发生；铁硫簇生物成因；CoQ公司₁₀、CoQ₁₀生物成因。

图5
活细胞水平线粒体（dys）功能的定量分析。(A类)说明如何应用活细胞显微镜技术研究OXPHOS功能障碍的流程图。与相应方框相关的主题/决定显示在右侧。(B类)图像处理策略允许量化健康个体初级人类皮肤成纤维细胞（#5120）中的线粒体结构和功能。活细胞用Δψ敏感荧光阳离子四甲基罗丹明（TMRM）染色，并用表观荧光显微镜观察。对获得的图像（RAW）进行背景荧光（COR）校正，并进行二值化以突出线粒体结构（BIN；白色物体）。通过用线粒体结构的BIN图像信息掩蔽COR图像，将线粒体的数量和位置（BIN图像）与来自COR图像的TMRM强度信息相结合。这允许从MSK图像中同时量化这些参数。在这个例子中，线粒体物体的数量等于341个，线粒体的平均大小等于69±7（s.e.m.）像素，即平均形状因子F类（线粒体长度和丝状程度的综合测量）等于2.7±0.2（s.e.m.）个任意单位，线粒体TMRM的平均荧光强度等于100±0.2（s.e.m）个灰度值。(C)线粒体对象根据其大小进行排序（从上到下和从左上到右下按列排列）。颜色编码表示TMRM强度，表明Δψ在单个线粒体对象之间是异质的。(天)线粒体大小（x轴）、TMRM强度（y轴）和形态因子（z轴）之间的关系允许多变量分析和多参数分类。深灰色球体表示原始数据点（每个代表MSK图中的线粒体对象），蓝色圆点表示yz平面上的数据投影，红色圆点表示xy平面上数据投影，浅灰色圆点表示xz平面上数据的投影）。后者显示出线性相关性(*R（右）*=0.97,*P（P）*<0.001）线粒体大小和线粒体形状因子之间F类.

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

启动发电站的引擎：线粒体转录和其他。
米兰达·M、博内坎普·NA、库尔·I。米兰达·M等人。生物化学。2022年3月31日；403(8-9):779-805. doi:10.1515/hsz-2021-0416。2022年7月26日印刷。生物化学。2022 PMID：35355496 审查。
线粒体DNA：解开“另一个”基因组。
豪厄尔B。豪厄尔B。美国助理护士实践杂志。2021年9月1日；33(9):673-675. doi:10.1097/JXX.0000000000000646。美国助理护士实践杂志。2021 PMID：34491238
线粒体DNA突变在疾病中的意义。
朱Z、王X。朱Z等。高级实验医学生物。2017;1038:219-230. doi:10.1007/978-981-10-6674-0_15。高级实验医学生物。2017 PMID：29178079 审查。
核OXPHOS基因缺陷导致的线粒体疾病。
Ugalde C、Morán M、Blázquez A、Arenas J、Martín MA。 Ugalde C等人。高级实验医学生物。2009;652:85-116. doi:10.1007/978-90-481-2813-67。高级实验医学生物。2009 PMID：20225021 审查。
人类适应性辐射和疾病中的线粒体基因组：通往治疗和性能提升的道路。
华莱士特区。华莱士特区。基因。2005年7月18日；第354:169-80页。doi:10.1016/j.gene.2005.05.001。基因。2005 PMID：16024186 审查。

查看所有类似文章

引用人

代谢对比：健康大脑中脂肪酸氧化和酮体与多形性胶质母细胞瘤。
Tamas C、Tamas F、Kovecsi A、Cehan A、Balasa A。 Tamas C等人。国际分子科学杂志。2024年5月17日；25(10):5482. doi:10.3390/ijms25105482。国际分子科学杂志。2024 PMID：38791520 免费PMC文章。审查。
支气管上皮细胞TRIF依赖性Toll样受体3信号传导中的线粒体活性氧物种对抗病毒感染。
Chu GE、Park JY、Park CH、Cho WG。 Chu GE等人。国际分子科学杂志。2023年12月22日；25(1):226. doi:10.3390/ijms25010226。国际分子科学杂志。2023 PMID：38203397 免费PMC文章。
肠道微生物组和翻译后修饰的综合分析阐明了微生物群与宿主相互作用的途径。
王HY、刘LX、陈XY、张YD、李WX、李WW、王L、莫XL、魏H、纪P、谢P。 Wang HY等。 Zool Res.2024年1月18日；45(1):95-107. doi:10.24272/j.issn.2095-8137.2023.008。《Zool Res.2024》。 PMID：38114436 免费PMC文章。
来自线粒体突变患者的诱导多能干细胞显示出生物能量学改变和异常分化潜能。
Meshrkey F、Scheulin KM、Littlejohn CM、Stabach J、Saikia B、Thorat V、Huang Y、LaFramboise T、Lesnefsky EJ、Rao RR、West FD、Iyer S。 Meshrkey F等人。干细胞研究与治疗。2023年11月7日；14(1):320. doi:10.1186/s13287-023-03546-7。干细胞研究与治疗。2023 PMID：37936209 免费PMC文章。
处于心血管疾病和癌症十字路口的线粒体功能障碍。
Rocca C、Soda T、De Francesco EM、Fiorillo M、Moccia F、Viglietto G、Angelone T、Amodio N。 Rocca C等人。《运输医学杂志》，2023年9月19日；21(1):635. doi:10.1186/s12967-023-04498-5。《运输医学杂志》，2023年。 PMID：37726810 免费PMC文章。审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Aanerud J、Borghammer P、Chakravarty MM、Vang K、Rodell AB、Jónsdottir KY、Möller A、Ashkanian M、Vafaee MS、Iversen P、Johansen P、Gjedde A（2012）健康衰老中的脑能量代谢和血流差异。大脑血流代谢杂志32:1177–1187-项目管理咨询公司-公共医学
1. Abramov AY，Smulders Srinivasan TK，Kirby DM，Acin Perez R，Enriquez JA，Lightowlers R，Duchen MR，Turnbull DM（2010）线粒体DNA突变神经元神经退行性变的机制。大脑133:797–807-项目管理咨询公司-公共医学
1. Acehan D，Malhotra A，Xu Y，Ren M，Stokes DL，Schlame M（2011）心磷脂影响线粒体中ATP合酶的超分子组织。Biophys J 100:2184–2192-项目管理咨询公司-公共医学
1. Acín-Pérez R、Bayona-Bafaluy MP、Fernández-Silva P、Moreno-Losuertos R、Pére z-Martos A、Bruno C、Moraes CT、Enríquez JA（2004）呼吸复合体III是维持哺乳动物线粒体复合体I所必需的。Mol Cell 13:805–815-项目管理咨询公司-公共医学
1. Acín-Pérez R，Fernández-Silva P，Peleato ML，Pére z-Martos A，Enriquez JA（2008）呼吸活性线粒体超复合物。分子细胞32:529–539-公共医学

出版物类型

行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动

LinkOut-更多资源

[1] Aanerud J、Borghammer P、Chakravarty MM、Vang K、Rodell AB、Jónsdottir KY、Möller A、Ashkanian M、Vafaee MS、Iversen P、Johansen P、Gjedde A（2012）健康衰老中的脑能量代谢和血流差异。大脑血流代谢杂志32:1177–1187-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Aanerud J、Borghammer P、Chakravarty MM、Vang K、Rodell AB、Jónsdottir KY、Möller A、Ashkanian M、Vafaee MS、Iversen P、Johansen P、Gjedde A（2012）健康衰老中的脑能量代谢和血流差异。大脑血流代谢杂志32:1177–1187-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Abramov AY，Smulders Srinivasan TK，Kirby DM，Acin Perez R，Enriquez JA，Lightowlers R，Duchen MR，Turnbull DM（2010）线粒体DNA突变神经元神经退行性变的机制。大脑133:797–807-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Abramov AY，Smulders Srinivasan TK，Kirby DM，Acin Perez R，Enriquez JA，Lightowlers R，Duchen MR，Turnbull DM（2010）线粒体DNA突变神经元神经退行性变的机制。大脑133:797–807-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Acehan D，Malhotra A，Xu Y，Ren M，Stokes DL，Schlame M（2011）心磷脂影响线粒体中ATP合酶的超分子组织。Biophys J 100:2184–2192-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Acehan D，Malhotra A，Xu Y，Ren M，Stokes DL，Schlame M（2011）心磷脂影响线粒体中ATP合酶的超分子组织。Biophys J 100:2184–2192-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Acín-Pérez R、Bayona-Bafaluy MP、Fernández-Silva P、Moreno-Losuertos R、Pére z-Martos A、Bruno C、Moraes CT、Enríquez JA（2004）呼吸复合体III是维持哺乳动物线粒体复合体I所必需的。Mol Cell 13:805–815-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Acín-Pérez R、Bayona-Bafaluy MP、Fernández-Silva P、Moreno-Losuertos R、Pére z-Martos A、Bruno C、Moraes CT、Enríquez JA（2004）呼吸复合体III是维持哺乳动物线粒体复合体I所必需的。Mol Cell 13:805–815-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Acín-Pérez R，Fernández-Silva P，Peleato ML，Pére z-Martos A，Enriquez JA（2008）呼吸活性线粒体超复合物。分子细胞32:529–539-公共医学

[10] Acín-Pérez R，Fernández-Silva P，Peleato ML，Pére z-Martos A，Enriquez JA（2008）呼吸活性线粒体超复合物。分子细胞32:529–539-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

OXPHOS突变与神经变性

附属

OXPHOS突变与神经变性

作者

附属

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗