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.2009年12月10日；361(24):2353-65.
doi:10.1056/NEJMra0903373。

端粒疾病

罗德里戈·T·卡拉多 1, 尼尔·S·杨
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端粒疾病

罗德里戈·T·卡拉多等。 N英格兰J医学. .
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图1
图1。端粒结构
如图A所示，端粒位于线性染色体的末端；它们由成百上千个串联DNA重复序列组成：人类的六聚体TTAGGG位于前链，CCCTAA位于后链。与端粒DNA相关的保护蛋白统称为庇护蛋白（TRF1、TRF2、TIN2、POT1、TPP1和RAP1）。端粒主导链的3′端以单链悬垂终止，该悬垂折叠并侵入双链端粒螺旋，形成T环。如图B所示，通过荧光原位杂交（FISH）可以在显微镜下直接观察中期染色体末端的端粒（每条染色体四个端粒信号）。（Peter Lansdorp，M.D.，Ph.D.提供的图像）平均端粒长度可以通过几种方法测量：流式细胞术和FISH（flow-FISH）相结合的技术、Southern blotting和定量聚合酶链反应（qPCR）分析。Flow-FISH可以测量不同细胞亚群（如粒细胞或CD4+T淋巴细胞）的端粒长度；Southern杂交揭示了长度和长度的异质性；qPCR是一种需要极少量DNA的快速检测方法。如图C所示，人类白细胞中端粒的平均长度各不相同，从出生时的约11 kb（脐带血中）到90岁时的6 kb不等。端粒丢失在生命早期最快，在生命周期内它不是线性的，而是遵循三阶多项式。数据来自Yamaguchi等人。
图2
图2。细胞端粒侵蚀的后果
随着细胞的每次分裂，端粒都会不可避免地缩短，端粒磨损是衰老不可避免的生理后果。端粒缩短也可能是医源性的；例如，骨髓移植后出现端粒缩短，即高度增殖的造血干细胞和祖细胞重建造血。环境因素也可能加速端粒丢失。此外，端粒磨损可能是遗传的；端粒酶复合物成分的突变可能是导致端粒无法伸长的遗传原因。当端粒变得非常短时，染色体或无端粒末端会出现不适当的覆盖，从而导致细胞衰老或凋亡。如果细胞超越衰老并继续增殖（例如，由于不活跃第53页)无帽端粒可能导致染色体端到端融合、断裂融合桥周期、非整倍体和染色体易位。
图3
图3。端粒酶复合物及其组分
显示了端粒酶逆转录酶（TERT）、其RNA组分（TERC）、蛋白dyskerin和其他相关蛋白（NHP2、NOP10和GAR1）。端粒酶利用RNA组分中的特定序列作为模板，催化将TTAGGG六聚核苷酸重复序列添加到端粒主导链的3′-羟基端。TERT包含三个主要结构域：N末端区域、反转录酶基序和C末端区域，所有这些都包含进化上保守的基序。TERC在七个保守区（CR1至CR7）中包含451个核苷酸，包括模板（CR1）和H/ACA盒，H/ACA盒是一种发夹核苷酸序列，是一类参与RNA加工的小核仁RNA的特征。
图4
图4。器官和组织中端粒侵蚀的病理后果
先天性角化不良儿童综合征的临床特征是指甲营养不良（A组）、网状皮肤色素沉着或色素沉着不足（B组）和白斑（C组）的粘膜皮肤三联征（经出版商许可，转载自Alter）。在骨髓中，端粒缩短导致再生障碍性贫血（D组，Giemsa染色）和骨髓发育不良和急性髓系白血病（E组，Giemsa染色）的发病倾向。白血病骨髓的特征是髓样细胞（箭头）和发育不良或红细胞生成障碍（星号）数量增加。在肺部，端粒磨损在临床上可表现为肺纤维化，放射学上以胸膜下弥漫性纤维化为主（图F）。组织学上，纤维化区与受影响较小的薄壁组织交替出现（图G，苏木精和伊红）。肝脏端粒缩短具有不同的组织学表现，包括肝硬化伴炎症（H组，苏木精和伊红）和结节性再生性增生（I组，网织蛋白染色）。
图5
图5。端粒侵蚀与人类疾病
图A显示了端粒酶复合体突变和人类端粒疾病的维恩图。先天性角化不良是引起端粒疾病的最明显、最严重的遗传损伤表现，具有较高的遗传外显率和先天性临床表现。然而，端粒酶突变在没有暗示家族史和先天性角化不良典型体征的成年人中可能渗透性较差，并导致单器官损伤。因此，端粒酶突变是再生障碍性贫血、肺纤维化和肝硬化的危险因素，而不是遗传决定因素。环境、表观遗传和其他遗传因素可能会导致这些患者的疾病发展。B组显示了端粒缩短与癌症风险之间的关系。遗传外显率高的先天性角化不良患者，其癌症发生的风险也会升高，尤其是头颈鳞状细胞癌和急性髓细胞白血病。此外，再生障碍性贫血患者有发生克隆性恶性疾病的风险，但风险低于先天性角化不良患者。同样，短端粒似乎可以预测慢性炎症胃肠状态向腺癌的进展。在多基因组关联研究中TERT（地形）该位点似乎是多种癌症的重要易感性位点，但优势比相对较低。代表疾病和疾病状态的阴影区域未按比例绘制。
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中的注释

  • 端粒疾病。
    华莱士DJ。 华莱士DJ。 《新英格兰医学杂志》，2010年3月25日；362(12):1150. doi:10.1056/NEJMc1000801。 《新英格兰医学杂志》，2010年。 PMID：20335598 没有可用的摘要。

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