Ttc21b is required to restrict sonic hedgehog activity in the developing mouse forebrain

doi:10.1016/j.ydbio.2009.08.023

.2009年11月1日；335(1):166-78.

doi:10.1016/j.ydbio.2009.08.023。 Epub 2009年9月2日。

在发育中的小鼠前脑中，需要Ttc21b来限制声波刺猬的活动

R W斯托特曼¹, P V交易, A Turbe-Doan公司, D R拜尔

附属公司

采购管理信息： 19732765
预防性维修识别码：项目经理2778284
DOI（操作界面）： 2016年10月10日/j.ydbio.2009.08.023

Ttc21b被要求限制发育中小鼠前脑中的声波刺猬活动

R W斯托特曼等。求文献一篇. 2009.

.2009年11月1日；335(1):166-78.

doi:10.1016/j.ydbio.2009.08.023。 Epub 2009年9月2日。

作者

R W斯托特曼¹, P V交易, A Turbe-Doan公司, D R拜尔

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆女子医院医学部遗传科，邮编02115。

采购管理信息： 19732765
预防性维修识别码：项目经理2778284
DOI（操作界面）： 2016年10月10日/j.ydbio.2009.08.023

摘要

大脑发育中的组织中心提供了各种各样的有教育意义的模式线索，包括声音刺猬（Shh）。在这里，我们描述了由Ttc21b缺失引起的前脑表型，我们在ENU突变筛查中确定Ttc21b是一个新的纤毛基因，是逆行鞭毛内运输所必需的。Ttc21b突变体在肢体、眼睛和最显著的大脑发育方面都有缺陷。我们发现，Shh信号在突变胚胎的嘴侧部分升高，包括在鞘内限制带内或附近的结构域中。我们在此证明，在Ttc21b突变体中看到的睫状体缺陷延伸到胚胎大脑，使前脑发育增加到受睫状体生理缺陷影响的组织范围。我们表明，Ttc21b脑表型的发育通过降低Shh配体的水平而改变，支持我们的假设，即异常模式是Shh信号升高的结果。最后，我们评估了Wnt信号，但没有发现证据表明这在导致我们描述的神经发育表型紊乱中起作用。

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数字

**图1。前脑缺损*外星人*突变体**
野生型（A–C、G–I）和*外星人*E9.5（A，D）和E12.5（B，C，E，F）的（D–F，J–L）胚胎。A中的箭头表示端脑和间脑之间野生型胚胎的界限。C、 F是B和E胚胎的冠状视图，箭头表示端脑室。（G，J）野生型（G）和*外星人*（J）胚胎在E18.5。大脑从颅骨中取出，从侧面（H，K）和背面（I，L）显示。（M）在多个阶段测量多个大脑的端脑面积（*，p<0.003）。所有配对图片的放大倍数都相同：d：间脑，m：中脑，h：后脑，t：端脑，tv：端脑小泡。

**图2。的表达式*Ttc21b型*基因**
全贴装原位杂交*外星人*E8.5（A）和E9.5（B–D）。（B，D）E9.5胚胎显微解剖以显示*Ttc21b型*神经管（B）和前脑组织。（C） E9.5的背视图，以突出整个前神经组织的表达。（D）胚胎与嘘（左），*Ttc21b型*反义（中间）和*Ttc21b型*检测特异性的感觉控制（右）探针*Ttc21b型*探针免疫反应。

**图3。组织学分析*外星人*大脑发育**
野生型石蜡切片（A、C、E、G）和*外星人*E10.5（A，B）、E12.5（C，D）、E14.5（E，F）和E18.5（G，H）的（B，D，F，H）大脑。（C）中的箭头表示基底神经节。横断面为横切面（A、B）和冠状切面（C–H）。bg：基底神经节，cp：脉络丛，hp：海马，tv：端脑小泡，3v：第三脑室。

**图4。背腹侧图案缺陷*外星人*突变体**
E12.5野生型（A、C、E、G、I、K、M）和*氮化铝*（B、D、F、H、J、L、N）胚胎显示指示标记的表达模式。前脑在*氮化铝*突变体（A、B）。我们注意到所有分析的标记都存在，但背侧基因表达减少（C–H：*Wnt3a、Lhx5、Ngn2*)腹侧标记物增加*马什1*（I，J）和*直径x2*（K，L）。的表达式*Nkx2.1个*（M，N）没有显著扩展到野生型域之外。

**图5。在*外星人*突变体**
E12.5（A，B）和E16.5（C，D）野生型（A，C）和突变型（B，D）胚胎的矢状切面。B中的箭头和箭头分别表示中脑和背侧丘脑的被盖/地板。C中的箭头表示嗅球。（E–H）野生型（E，G）中脑Wnt1-Cre转基因和R26R-Cre报告子的谱系图*氮化铝*（F，H）E12.5胚胎。（G，H）E，F所示胚胎前脑组织的高倍视图。突变胚胎（H）中的箭头表示端脑中的β-半乳糖阳性细胞。（I–R）E16.5（I，J）和E10.5（K–R）处的整体安装和切片原位杂交*雾1（I，J），Dlx2*（K、L：箭头表示腹侧丘脑），*第6页*（M，N；箭头表示*第6页*表达式）和*重量1*（O–R）在野生型（I、K、M、O、Q）和突变胚胎（J、L、N、P、R）中。Q、 R是O、P中所示胚胎的背视图，箭头表示*重量1*虚线表示端脑边界。

**图6。*音猬因子*在腹面化的外星人大脑中，靶点的表达水平增加**
全贴装原位杂交嘘（A、B）、，*福克斯2*（C，D），*第1部分*（E、F、I、J）和*Fgf8型*（M–R），野生型（A、C、E、I、M、O、Q）和*外星人*E9.5（A、B、E、F、M、N）、E10.5（C、D、O–R）和E11.5（I、J）的（B、D、F、J、N、P、R）胚胎。*Ptc1-lacZ公司*野生型（G，K）和*外星人*E9.5（G，H）和E14.5（K，L）时的胚胎（H，L）。B、D、H、J、N、P中的箭头表示升高的区域嘘路径和*Fgf8型*发送信号。（Q，R）额鼻组织冠状面突出增加*Fgf8型*中的表达式*氮化铝*前部组织。E12.5野生型（S）和*氮化铝*（T）胚胎显示*奥利格2*进一步向后延伸*氮化铝*突变体。

**图7。纤毛异常*外星人*神经组织**
野生型（A、C）和*氮化铝*来自E9.5中脑的（B，D）纤毛（细胞核用DAPI显示）。突变纤毛比野生型球状，北极星聚集物更大，而不是沿着纤毛全长分布，这与逆行运输的缺陷一致。在C、D中放大的近似区域在A、B中分别用矩形表示。比例尺在A、B中为5µm，在C、D中约为2.0µm。

**图8。部分救援*外星人*杂合性表型嘘**
野生型（A、D、G、J、M、P），*氮化铝/氮化铝*（B、E、H、K、N、Q）和*aln/aln；嘘/+*E12.5（A–F）、E14.5（G–I）和E18.5（J–R）的（C、F、I、L、O、R）胚胎。D–F和P–R的截面为矢状面，G–I为冠状面。D–F中的箭头表示端脑的尾部范围，G中的箭头，I表示脉络丛组织，M、O、P、R中的箭头标识嗅球。（S–U）整座原位杂交显示*Fgf8型*野生型（S）表达，*氮化铝*（T），以及*aln，嘘*突变（U）胚胎。

**图9。Wnt信号输入*氮化铝*胚胎**
（A）野生型（lanes 1,3）和*氮化铝*E10.5（1,2车道）和E13.5（3,4车道）。Alpha-tubulin包含在加载控件中。在这两个阶段，β-连环蛋白总水平在*氮化铝*与野生型相比。（B–I）*氮化铝；Bat-Gal公司*显示Wnt信号水平的胚胎体内。我们生成了野生型和*氮化铝*在E9.0（B，C）和E10.5（D–I）携带Bat-Gal报告基因转基因的胚胎。我们注意到大脑前部组织中Bat-Gal活性普遍下降。D–G中的箭头表示前端脑，其大小、背部特征和Wnt信号活动在*氮化铝*突变株（E，G，I）与野生型同卵双胞胎（D，F，H）相比。H、I的冠状切片分别来自D/F和E/G的胚胎。

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