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.2009年6月26日；137(7):1194-211.
doi:10.1016/j.cell.2009.06.001。

CTCF：基因组编织大师

詹妮弗·菲利普斯 1, 维克多·G·科尔塞斯
附属公司
审查

CTCF：基因组编织大师

詹妮弗·菲利普斯等。 单元格. .

摘要

CTCF是一种高度保守的锌指蛋白，参与多种调节功能，包括转录激活/抑制、隔离、印迹和X染色体失活。在这里，我们在最近全基因组研究提供的机制洞察力的背景下重新评估支持这些作用的数据，并强调CTCF介导的染色体内和染色体间接触在几个发育调控基因组位点的证据。这些分析支持CTCF在染色质结构的全球组织中的主要作用，并表明CTCF可能是表观遗传系统的一个可遗传成分，调节DNA甲基化、高阶染色质结构和谱系特异性基因表达之间的相互作用。

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数字

图1
图1。印迹位点的等位基因特异性染色质接触
(a、 b条)鼠标的线性描述H19/Igf2轨迹。母体表达的非编码H19型该基因位于编码胰岛素样生长因子2（Igf2）的基因下游约90kb处，该基因仅由父系等位基因表达。印迹控制区（ICR）~2kb上游H19型包含四个CTCF结合位点，对整个位点的调节至关重要。不同甲基化区域（DMR），例如免疫球蛋白2启动子（P1，2，3）和DMR2免疫球蛋白2外显子6协同作用，调节来自一组共享的下游增强子（Ee：内胚层组织增强子）8kb和25kb（Em：中胚层组织增强子）的对等等位基因特异性表达模式H19型基因。–中国三，DNA甲基化。绿色椭圆形，增强器。(c、 d日)图解说明CTCF结合、DNA甲基化和染色质环的等位基因特异模式的三维模型。虽然这里通过CTCF多重聚合来说明环，但尚不清楚这些长程相互作用是否可归因于CTCF与所有位点的结合和随后的二聚化，或者通过染色质免疫沉淀检测CTCF是否是由于通过环间接相互作用。
图2
图2。发育调控位点的细胞类型特异性染色体间相互作用
(一)鼠标的示意图β-珠蛋白轨迹。四个珠蛋白基因（实心绿色箭头）嵌入一个较大的嗅觉受体基因簇（开放箭头）中。发育调节的珠蛋白表达（原始红系细胞中的εy和βh1；最终红系细胞的β-主要和β-次要）部分由围绕该位点的一系列相互作用的调节元件调节。高水平转录需要一个包含6个DNase I超敏位点（HS）的上游位点控制区（LCR）。在该基因上游（5′HS85、5′62/60和5′HS5）和下游（3′HS1）分别鉴定了三个CTCF结合位点和一个20kb。黑色箭头，HS。(b–d段)图示红系祖细胞中血统特异性CTCF结合模式、基于3C的细胞内相互作用和珠蛋白基因表达谱的图表(b)，确定性红细胞(c（c）)和非红系脑细胞(d日). 虽然这里通过CTCF多重聚合来说明环，但尚不清楚CTCF是否在每个位点直接与DNA结合，或者染色质免疫沉淀检测是否是由于环的间接相互作用。
图3
图3。一种可诱导的染色质环
细胞因子诱导的人体环路形成模型主要组织相容性复合体II类（MHC-II）轨迹。CTCF与两个共同调控基因之间的XL9增强子元件结合，HLA-DRB1型和HLA-DQA1型由不同的发起人推动。转录因子RFX、CREB和NF-Y结合到MHCII公司基因转录不活跃时。干扰素γ（IFNγ）治疗通过上调非DNA结合共激活物CIITA诱导非加压细胞类型的转录，CIITA随后与RFX-CREB-NF-Y结合启动子和CTCF-结合增强子平行形成异多聚体HLA-DRB1型和HLA-DQA1型基因激活。
图4
图4。CTCF介导的潜在接触类型
存在CTCF循环某些子类的实验证据(a–f)而另一些则可以根据全基因组分布模式进行假设(克–升). (一)通过直接附着于核仁和/或核基质等亚核结构进行锚定；(b)通过基因间基因座控制区和启动子近端调控元件之间的接触进行转录调控；(c（c）)通过多个远端CTCF结合位点的接触围绕多个共同调控基因的活性染色质枢纽；(d日)通过多个印迹调控元件之间的等位基因特异性接触实现单等位基因表达；(e（电子）)X染色体失活或单等位基因表达通过调节元件间的染色体接触；(（f）)通过层关联域（LAD）的划分实现全球核组织(克)RNA聚合酶II通过内含子和外显子之间的基因内接触暂停和/或终止；(小时)通过单个基因5′-3′环进行RNA加工或转录再激活；(我)通过区分染色质结构跃迁的两个绝缘体元件之间的接触进行选择性启动子选择；(j)边界/屏障环用于通过两个绝缘体元件之间的接触来划分独立调节的染色质域，其中包含共同调节的基因簇；(k个)增强子阻断回路，通过两个绝缘体元件之间的接触从拓扑上分离不适当的增强子-启动子相互作用；(我)通过两个调节元件之间的接触进行染色体间易位。
图5
图5。发育调节环路形成的可能机制
先前确定的哺乳动物绝缘体调节机制根据四个一般组织原则大致分类，包括改变CTCF占用率的机制和那些可能有助于CTCF回路从头形成、维护或稳定而不改变CTCF-与同源共识位点的结合的机制。提供了通常说明每个类别中具体监管机制的模型-中国三，DNA甲基化。紫色方块，CTCF共识网站。蓝色方块，甲状腺激素反应元件。绿色椭圆形，增强器。蓝色椭圆，CTCF。红圈，粘连。粉红色圆点，PARylation标记。红色椭圆，因子X代表任何CTCF结合伙伴。橙色卵圆形，甲状腺激素受体。
图6
图6。CTCF介导染色质环的表观遗传
数据与以DNA甲基化、聚ADP-核糖基化和高阶染色质环之间相互作用为中心的模型一致。三类CTCF共有位点（非CpG、含非甲基化CpG和含甲基化CpG）在细胞分裂过程中表现出CTCF结合和“遗传力”的不同模式。在CTCF结合的非CpG共识位点介导的一般结构环的情况下(顶部面板)，大多数在有丝分裂期间会失去CTCF。CTCF重新绑定通常是默认状态，并且在每次单元分裂后，跨单元的结构触点将重新建立。相反，周围50–60 bp绝缘体元件中具有非甲基化CpG共有变异体或CpG二核苷酸的较小结合位点子集(中间、底部面板)可在细胞周期中保留CTCF结合，以防止从头甲基化。由这些特定元素介导的更高阶染色质结构将通过有丝分裂通过细胞类型和位点特异性翻译后修饰（如PAR）或募集蛋白结合伴侣（如粘着蛋白）保留遗传性的潜力。在假定的非甲基化CpG-共识介导的接触类型中，可以在关键等位基因特异性印迹基因周围观察到组成结构(底部面板)而DNA甲基化对发育和/或环境线索的反应将导致CTCF结合被废除，从而可能导致包含发育调节基因座的较小环亚类的接触永久中断(中间面板). 虽然在这个模型中，只有含有CpG的共有位点保留了可遗传环结构的潜力，但我们不能排除CpG和非CpG共有位点之间PAR稳定接触的可能性，也不能排除由PAR、凝集素和/或其他未知机制稳定的非CpG-位点之间甲基化依赖性结构的可能性。PAR仅显示CpG共识位点之间的稳定循环，但这尚未被证明。紫色方块，非CpG共识站点。红色紫色方块，包含共识站点的CpG中国三，DNA甲基化。红色椭圆形，PARylation标记。
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