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审查
.2009年6月；7(6):439-50.
doi:10.1038/nrmicro2147。

SARS后冠状病毒的复制和发病机制研究进展

斯坦利·帕尔曼 1, 杰森·奈特兰
附属公司
审查

SARS后冠状病毒的复制和发病机制研究进展

斯坦利·帕尔曼等人。 Nat Rev微生物. 2009年6月.

摘要

尽管近60年前首次发现冠状病毒，但直到2003年，冠状病毒的其中一个成员被确定为严重急性呼吸综合征的病原体时，才臭名昭著。此前，已知这些病毒是家畜和伴生动物呼吸道和肠道感染的重要病原，约占所有普通感冒病例的15%。这篇综述集中于我们对冠状病毒复制机制、与宿主免疫反应的相互作用以及疾病发病机制的理解方面的最新进展。它还强调了最近发现的许多新型冠状病毒以及该病毒家族跨物种屏障的倾向。

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数字

图1
图1。尼多病毒。
Nidovirus目病毒的系统发育关系。
图2
图2。冠状病毒基因组和病毒粒子的结构。
一|各冠状病毒群代表性基因组示意图。26-32 Kb阳性RNA基因组的前三分之二左右编码一个大的多聚蛋白（ORF1a/b；绿色），该多聚蛋白经蛋白质水解裂解产生15或16个非结构蛋白（图中显示了nsps；重症急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）的nsps）。基因组的3′末端三分之一编码四种结构蛋白——穗蛋白（S）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）和核衣壳蛋白（N）（均以蓝色显示），以及一组每种病毒特有的辅助蛋白（以红色显示）。一些第2组冠状病毒表达一种额外的结构蛋白，即血凝素酯酶（未显示）。b条|冠状病毒病毒粒子示意图。2′OMT，核糖-2′-O（运行）-甲基转移酶；外显子N，3′→5′核酸外切酶；Hel，解旋酶；传染性支气管炎病毒；NendoU，尿苷酸特异性内核糖核酸酶；RDRP，RNA依赖性RNA聚合酶；单链RNA结合蛋白；单链RNA；TGEV，传染性胃肠炎病毒。
图3
图3。冠状病毒复制和转录机制。
进入细胞并揭开外壳后，正义RNA基因组被翻译，从开放阅读框1a/b（ORF1a/b）生成复制酶蛋白。这些蛋白质使用基因组作为模板来生成全长负义RNA，随后作为模板来产生额外的全长基因组(一). 冠状病毒信使核糖核酸都含有一个与下游基因序列融合的共同5′前导序列。这些先导物是通过使用基因组RNA作为模板的负义亚基因组RNA的不连续合成而添加的（参考文献29中综述）。亚基因组RNAs在基因组的3′端启动，直到遇到位于大多数开放阅读框上游的一个转录调控序列（TRS；red）(b条). 通过base-pairing交互，新生的转录本被转移到互补的领导者TRS（浅红色）(c（c）)转录持续到基因组的5′端(d日). 这些亚基因组RNA随后作为病毒mRNA生成的模板(e（电子）).
图4
图4。冠状病毒诱导的膜改变作为病毒复制的平台。
冠状病毒感染导致由修饰膜组成的网状囊泡网络的形成，该网络被认为是病毒复制的场所。这些修饰包括双膜小泡（DMV）、小泡包（VPs）、被共享外膜包围的单膜小泡和卷曲膜（CM），都与粗面内质网（RER）相连。病毒双链RNA主要定位于DMV的内部和VP的内部囊泡，而复制酶蛋白（即nsp3、nsp5和nsp8）则存在于周围的CM上。一些nsp8可以在DMV内部检测到。所有的膜都由核糖体结合。（图基于参考文献中的数据。）
图5
图5。冠状病毒的交叉谱传播。
一|严重急性呼吸综合征（SARS）样蝙蝠冠状病毒（BtCoV）传播并适应于野生动物，如喜马拉雅棕榈果子狸，在中国的湿市上作为食物出售。该病毒经常传播到这些市场中的动物饲养者身上，但只造成极少或没有疾病。进一步适应导致菌株在人类宿主中高效复制，导致疾病并可能在人与人之间传播。b条|人冠状病毒OC43（HCoV-OC43）和牛冠状病毒（BCoV）密切相关，人们认为该病毒起源于一个物种，然后杂交于另一个物种。BCoV还传播到许多其他动物，如羊驼和野生反刍动物。c（c）|猫冠状病毒Ⅰ型（FCoV-I）和犬冠状病毒Ⅱ型（CCoVⅠ）被认为有共同的祖先。CCoV-I与一种未知冠状病毒重组，产生犬冠状病毒II（CCoV-II）。CCoV-II又与FCoV-I（在未知宿主中）重组，产生猫冠状病毒II（FCoV-II）。CCoV-II可能也会传播到猪身上，导致传染性胃肠炎病毒（TGEV）。
图6
图6。冠状病毒感染中1型干扰素反应的无效激活和免疫病理疾病。
一|冠状病毒，如严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和小鼠肝炎病毒（MHV），分别通过TLR7-和MDA5-依赖途径在浆细胞样树突状细胞（pDC）和巨噬细胞中诱导1型干扰素（IFN）反应。b条|SARS-CoV成纤维细胞或DC中均不产生IFNα和/或IFNβ，部分原因是冠状病毒大分子似乎对免疫传感器不可见。此外，冠状病毒编码积极抑制IFNα和/或IFNβ表达的蛋白质（如核衣壳（N）蛋白、nsp3、ORF6和ORF3b）或通过1型IFN受体（如N、nsp1、ORF5和ORF3 b）发出信号。c（c）|因此，病毒清除的动力学被延迟，随后出现强大的T和B细胞以及细胞因子和/或趋化因子反应。d日|这种促炎反应导致在病毒清除过程中发生的免疫病理疾病。在感染MHV的小鼠中，病毒清除涉及活化的巨噬细胞和小胶质细胞募集到病毒感染部位，导致脱髓鞘。SARS-CoV感染者的肺部可能存在大量细胞因子产生的类似机制，从而导致严重的肺部疾病（成人呼吸窘迫综合征，ARDS）。活化蛋白1；DMV，双膜囊泡；双链RNA；核因子-κB；ssRNA，单链RNA。
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