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.2009年1月；65(1):83-9.
doi:10.1002/ana.21553。

BAG3突变导致严重显性儿童肌营养不良

杜古·塞尔岑 1, 弗朗西斯科·蒙托尼, 芭芭拉·波顿, 埃琳娜·佩戈拉罗, 卡罗琳·塞弗里, 安娜·V·比特, 安德鲁·恩格尔
附属公司

BAG3突变导致严重显性儿童肌营养不良

杜古·塞尔岑等人。 神经病学年鉴. 2009年1月.

摘要

目标：肌原纤维性肌病（MFM）是一种形态不同但遗传异质性的肌营养不良症，其中Z盘和肌原纤维的解体伴随着多种蛋白质的异位堆积。心肌病、神经病变和显性遗传是常见的相关特征。αB-晶体蛋白、结蛋白、肌钙蛋白、Zasp或丝氨酸-C的突变可引起MFM，在梅奥MFM队列的85名患者中检测到32名患者。Bag3是另一种Z-disk相关蛋白，具有抗凋亡特性，其在小鼠中的靶向缺失会导致暴发性肌病，并导致早期死亡。因此，我们在53名无关MFM患者中寻找BAG3的突变。

方法：我们通过直接测序寻找BAG3的突变。我们通过组织化学、免疫细胞化学和电子显微镜分析肌肉的结构变化，通过非变性电泳检测突变Bag3的迁移性，并在COS-7（SV-40转化的猴肾成纤维细胞-7）细胞中寻找突变蛋白的异常聚集。

结果：我们在三名患者中发现了杂合子p.Pro209Leu突变。所有患者均为儿童，患有进行性肢体和轴向肌肉无力，并在青少年时期出现心肌病和严重呼吸功能不全；其中两人脊椎僵硬，一人周围神经病变。电子显微镜显示Z盘解体，颗粒碎片和较大包涵体广泛堆积，8%的细胞核凋亡。在肌肉提取物的非变性电泳中，Bag3复合物在患者体内的迁移速度比对照提取物快，并且FLAG标记的突变和野生型Bag3在COS细胞中的表达显示突变蛋白异常聚集。

解释：我们得出结论，Bag3突变定义了一种新的严重常染色体显性儿童肌营养不良症。

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数字

图1
图1
（A） 基因组结构示意图BAG3型以及确定的突变。（B） 人类、黑猩猩、狗、牛、鼠、鼠、鸡和斑马鱼的氨基酸序列比对。
图2
图2
（A-C）：三色（A）、NADH脱氢酶（B）和刚果红（C）染色切片的特征组织学表现。（D-J）：切片三色染色（D），免疫反应Bag3（E）、αB-晶体蛋白（F）、结蛋白（G）、凝胶蛋白（H）、NCAM（I）和热休克蛋白27（J）。注意结构异常纤维中每种蛋白质的异常积累。（K） ：改良TUNEL染色显示两个相邻纤维中有凋亡细胞核。面板A和B以及面板D-J是两个不同系列的不连续截面。对于面板（A-C），棒材=100μm；对于面板（D-K），以K为单位的bar=50μm。
图3
图3
电子显微镜。（A） 肌原纤维（星号）之间的Z盘（Z）流（箭头）和小多形致密结构堆积。（B） 更高级的改变包括肌原纤维的解体和紊乱，碎裂和降解的纤丝聚集成致密包裹体（X），以及颗粒碎片的堆积。（C）进一步的破坏性改变导致肌原纤维完整性丧失，出现扩张的小泡，线粒体聚集成簇（m）。（D和E）具有扩张小泡的纤维（D）和高度退化的纤维（E）中的凋亡核（n）。
图4
图4
患者1的核改变。（A） 卵圆形细胞核，核仁突出，提示转录增强（箭头）和凋亡细胞核（X）。（B） 大细胞核内有成簇的异染色质。（C） 肌纤维中表面定位的收缩（固缩）核位于胞吐的固缩核下方。箭头指向细胞外间隙中的胶原纤维。（D） 胞吐的凋亡细胞核。箭头指向细胞外间隙中的胶原蛋白。棒材=（A）和（C）中的2μm和（B）和（D）中的1μm。
图5
图5
在非变性条件下电泳患者1和两名正常对照的天然肌肉提取物的Bag3免疫印迹。患者显示的Bag3带迁移速度快于对照组。
图6
图6
（A-C）：转染FLAG标记的野生型（A）和突变体的COS-7细胞BAG3型（B和C）。细胞核用DAPI染色。野生型Bag3定位于细丝网状结构；突变体Bag3主要定位于细小的离散颗粒。Apotome光学，0.43μm切片距离。每个面板的Bar=20μm。（D） 含有网状、粒状、球状和团块状Bag3阳性轮廓的COS-7细胞的频率。用突变构建体转染导致更多的细胞具有颗粒特征(P（P）<0.001），具有网状轮廓的细胞较少(P（P）<0.001），而不是用野生型构建体转染。分析了四百四十五个表达野生型Bag3的细胞和470个表达突变型Bag3的细胞。竖线表示标准偏差。
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