Targeting the glutamatergic system to develop novel, improved therapeutics for mood disorders

doi:10.1038/nrd2462

审查

。2008年5月；7(5):426-37.

doi:10.1038/nrd2462。

以谷氨酸能系统为目标，开发新的、改进的情绪障碍治疗药物

杰勒德·萨纳科拉¹, 卡洛斯·扎拉特, 约翰·H·克里斯托, 侯赛尼·曼吉

附属公司

PMID： 18425072
预防性维修识别码：项目经理2715836
内政部： 10.1038/编号2462

审查

以谷氨酸能系统为目标，开发新的、改进的情绪障碍治疗药物

杰勒德·萨纳科拉等。 Nat Rev药物发现。 2008年5月。

。2008年5月；7(5):426-37.

doi:10.1038/nrd2462。

作者

杰勒德·萨纳科拉¹, 卡洛斯·扎拉特, 约翰·H·克里斯托, 侯赛尼·曼吉

附属

¹耶鲁大学医学院精神病学系，美国康涅狄格州纽黑文06510。

PMID： 18425072
预防性维修识别码：项目经理2715836
内政部： 10.1038/编号2462

摘要

情绪障碍是一种常见的、慢性的、反复发作的精神疾病，影响着全世界数百万人的生活。迄今为止，在情绪障碍的神经生物学研究中，大脑中的单胺能系统（5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和多巴胺能）受到了最大的关注，大多数治疗方法都以这些系统为目标。然而，越来越多的证据表明，谷氨酸能系统对神经生物学和这些疾病的治疗至关重要。在这里，我们回顾了支持谷氨酸能系统参与情绪障碍病理生理学的数据，以及谷氨酸能药物在情绪障碍中的疗效。我们还讨论了这些毁灭性疾病的改良疗法发展的令人兴奋的新前景。

PubMed免责声明

数字

**图1。谷氨酸能神经传递与药物开发的潜在靶点**
对谷氨酸能神经传递保持严格的生理控制。谷氨酰胺（Gln）通过谷氨酰胺酶转化为谷氨酸（Glu），尽管它也可以从TCA循环中获得（未显示）。Glu被囊泡Glu转运蛋白（VGLUT）包装成突触前小泡，并通过与SNARE蛋白的相互作用以活性依赖的方式从神经元中释放出来。谷氨酸通过主要存在于胶质细胞上的兴奋性氨基酸转运蛋白（EAAT）从细胞外间隙清除。在神经胶质细胞中，Glu通过Gln合成酶（GS）转化为Gln。突触前和突触后神经元以及胶质细胞上存在多种Glu受体。这包括离子型受体（AMPA、NMDA和KA）以及代谢型受体（mGluRs）。Glu的作用取决于突触后密度（PSD）中的受体亚型、定位以及与各种支架蛋白和信号蛋白的相互作用。Glu受体的激活不仅导致快速的离子效应，而且还导致长期的突触可塑性。图中编号的药物开发潜在目标：1)AMPA受体调节；2)NMDA受体调节（a）突触外，（b）突触；3)I组代谢性受体调节；4)调节Glu释放的电压依赖性Na+通道调制；5)第二组代谢性受体调节（mGluR2/3受体拮抗剂显示出抗抑郁活性，mGluR2/3激动剂显示出轴突分解活性）；6)EAAT促进Glu清除；7)调节突触外Glu释放。8)PSD蛋白。从理论上讲，能够改变PSD蛋白表达或功能的药物可能用于治疗情绪障碍；9)突触前囊泡谷氨酸释放的调节；**10)**谷氨酸突触前囊泡负荷的调节。Gln=谷氨酰胺；Glu=谷氨酸；VGLUT=囊泡谷氨酸转运体；mGlu代谢型谷氨酸转运体；EAAT=兴奋性氨基酸转运体；Ca=钙；Na=钠；NMDA=N-甲基-D-天冬氨酸受体；AMPA=α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸受体；BDNF=脑源性神经营养因子；TCA=三羧酸循环；Ac-CoA=乙酰-CoA；α-KG=α-酮戊二酸；SNARE=可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着受体复合物。

**图2。抗抑郁药共同调节关键神经元回路中AMPA和NMDA介导的突触可塑性**
该图描述了传统抗抑郁药（绿色）对细胞内信号级联的复杂、时间依赖性调节。通过对突触内5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的初始作用，这些药物最终会收敛到调节关键回路中AMPA和NMDA受体的运输、突触可塑性和信息处理。更直接地靶向AMPA/NMDA介导的突触吞吐量可能会导致抗抑郁药的改进和快速作用。NE=去甲肾上腺素；5-HT=5-羟色胺（血清素）；a2-AR=a2肾上腺素能自身受体；AMPAR=AMPA受体；NMDAR=NMDA受体；Gs=G蛋白刺激腺苷酸环化酶；AC=腺苷酸环化酶；Gi或Gq=G蛋白偶联到磷脂酰肌醇周转；PKC=蛋白激酶C；PKA=蛋白激酶A；DARPP=32=多巴胺和cAMP调节的32 kD磷酸蛋白；PP1=蛋白磷酸酶1。

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