Signaling networks guiding epithelial-mesenchymal transitions during embryogenesis and cancer progression

doi:10.1111/j.1349-7006.2007.00550.x

审查

.2007年10月；98(10):1512-20.

doi:10.1111/j.1349-7006.2007.00550.x。 Epub 2007年7月23日。

在胚胎发生和癌症进展过程中引导上皮-间充质转化的信号网络

阿里斯蒂迪斯·穆斯塔卡斯¹, 卡尔·亨里克·赫尔丁

附属公司

PMID： 17645776
预防性维修识别码：项目经理11158989
内政部： 10.1111/j.1349-7006.2007.00550.x

审查

在胚胎发生和癌症进展过程中引导上皮-间充质转化的信号网络

阿里斯蒂迪斯·穆斯塔卡斯等人。癌症科学. 2007年10月.

.2007年10月；98(10):1512-20.

doi:10.1111/j.1349-7006.2007.00550.x。 Epub 2007年7月23日。

作者

阿里斯蒂迪斯·穆斯塔卡斯¹, 卡尔·亨里克·赫尔丁

附属

¹乌普萨拉大学路德维希癌症研究所，瑞典乌普萨拉邦SE-751 24，生物医疗中心595号信箱。

PMID： 17645776
预防性维修识别码：项目经理11158989
内政部： 10.1111/j.1349-706.2007.0550.x

摘要

上皮-间充质转化（EMT）描述了极化上皮细胞与可收缩和可运动间充质细胞之间的分化转换，并在胚胎发生过程中促进细胞运动和新组织类型的产生。许多分泌的多肽参与EMT过程，其相应的细胞内转导途径形成高度互联的网络。转化生长因子β、Wnt、Notch和通过酪氨酸激酶受体起作用的生长因子诱导EMT，并且通常以顺序的方式起作用。这些生长因子协调调控复杂的基因程序和复杂的蛋白质网络，在分解上皮结构的主要元素（如桥粒、紧密粘附物和缝隙连接）后，需要建立新的间充质表型。肿瘤细胞的EMT发生在肿瘤进展过程中，可能产生肿瘤基质的细胞类型，如肿瘤相关的肌成纤维细胞。EMT有助于肿瘤细胞在转移过程中的侵袭性和血管内灌注所需的新特性。在这里，我们介绍了一些目前介导EMT过程的机制，并讨论了它们与癌症进展的相关性。

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数字

图1
上皮-间充质转化（EMT）和间充质-上皮转化（MET）。上皮片中的细胞经历EMT，产生活动的间充质衍生物（深色/条纹细胞核）。间充质细胞经历MET，生成上皮衍生物。

图2
诱导上皮-间充质转化（EMT）的主要信号转导途径。肝细胞生长因子（HGF）、成纤维生长因子（FGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）通过受体酪氨酸激酶（RTK）向中央Ras‐Raf‐MAPK通路或PI3K通路和Src‐STAT通路发出信号。转化生长因子（TGF）-β通过受体丝氨酸/苏氨酸激酶（RS/TK）向中央R‐Smad/Co‐Smad途径或向PI3K和MAPK途径发出信号。或者，TGF-β受体向极性蛋白Par6发出信号，从而招募泛素连接酶Smurf，其降解Rho并导致上皮细胞紧密连接的解体。锯齿状和Delta样配体通过Notch受体向转录因子CSL发出信号。Wnt配体通过Frizzled受体向β‐catenin和转录因子LEF‐1/TCF发出信号。所有这些途径都调节基因表达，导致EMT和细胞运动。

图3
上皮-间充质转化（EMT）期间自分泌/旁分泌生长因子的串扰。生长因子的自分泌或旁分泌环相互诱导表达和分泌。黑盒中的Ras代表其致癌形式，为了刺激强大的自分泌性相声，通常需要这种致癌形式。所涉及的各种信号通路以浅灰色突出显示。集成信号网络（大灰色椭圆）协调转录因子（如蜗牛家族成员）的作用，这些转录因子下调E-cadherin和其他基因反应，以建立EMT。

图4
转化生长因子（TGF）-β的转录程序引发上皮-间充质转化（EMT）。TGF-β激活与其他转录因子（TF）一起作用的Smad复合物，并诱导其他几种转录因子的表达。基因靶点显示为圆圈。黑圈代表基因抑制，而白圈代表基因诱导。Id2和Id3抑制E‐box结合蛋白，如E12/E47和可能的Twist（？）。HMGA2诱导Twist、Slug或Snail的进一步表达。所有这些转录阻遏物都下调E-cadherin的表达。ZEB‐1和LEF‐1是转录诱导的，与ZEB‐2一起参与与Smads的转录复合物，并抑制E‐钙粘蛋白基因。Jagged‐1（JAG‐1）激活Notch通路（虚线箭头），这可能诱导蜗牛的表达（？）。CUTL诱导Wnt‐5的表达，激活β‐catenin途径（虚线箭头），从而激活转录因子LEF‐1。最后，Smad复合物诱导α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、纤维连接蛋白（FN）、PAI‐1、波形蛋白和N‐钙粘蛋白的表达，这有助于建立运动间充质细胞。

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